根据WHO统计，2019年全球有2.96亿名乙肝患者，其中新发感染患者约150万，约80万的患者死于乙肝导致的肝硬化或肝癌，而肝纤维化是导致其病情进展及死亡的重要原因。目前乙肝肝纤维化患者除了抗病毒治疗外，尚无纤维化治疗的生物制剂或化学药物。肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化的关键步骤，表现为细胞外基质的过度沉积和分布异常。肝纤维化的发生发展机制尚未完全阐明，尚无特异且有效的化学药物或生物制剂被批准用于肝纤维化治疗。因此，尽管积极治疗病因后部分患者病情得到改善，但仍有部分患者出现肝纤维化进展，发生肝硬化进而导致肝功能衰竭、肝癌等不良结局。对于已经形成肝硬化的患者，抗纤维化药物的缺乏使得逆转的希望更加渺茫。因此，直接抗肝纤维化药物的缺乏是临床急需解决的关键问题。

2022年7月13日上海交通大学医学院附属第一人民医院蔡晓波副教授，华中科技大学同济医院刘雪晗博士、首都医科大学附属北京地坛医院谢雯教授为共同第一作者，上海交通大学医学院附属第一人民医院陆伦根教授、首都医科大学附属北京地坛医院成军教授、华中科技大学同济医学院尹平教授为共同通讯作者在美国胃肠病学会会刊Clinical Gastroenterology and Hepatology发表了题为Hydronidone for the treatment of liver fibrosis related to chronic hepatitis B: a Phase 2 randomized controlled trial的研究论文。该研究报道了抗纤维化新药羟尼酮对与慢性乙型肝炎肝纤维化患者的2期临床研究结果。

羟尼酮（F351）是由北京康蒂尼药业股份有限公司研发的全球首创新药。羟尼酮是治疗肺纤维化吡非尼酮的衍生物，基础研究显示有很好的抗肝纤维化作用和安全性。该临床研究为期5年，全国8个临床中心参加，共纳入168例慢性乙型肝炎肝纤维化患者。纳入的患者分别给予安慰剂、低、中、高剂量羟尼酮口服治疗。该研究采用随机、双盲、对照试验设计，应用恩替卡韦进行基础治疗，治疗期为52周，通过治疗前后2次肝穿刺活检病理学检查来评估羟尼酮治疗慢性乙型肝炎相关肝纤维化的有效性和安全性(图1)。

该研究结果显示，对于慢性乙型肝炎肝纤维化患者，单纯恩替卡韦抗病毒治疗52周后，25.6%患者取得了肝纤维化逆转，而在羟尼酮联合恩替卡韦治疗组，46.8%患者在治疗52周后获得了肝纤维化逆转。对于不同剂量羟尼酮组的结果显示，中剂量组（270 mg/天）疗效最好，取得了56.1%的肝纤维化逆转率，超过对照组的2倍(p=0.004)（图2）。该研究进一步显示肝纤维化逆转/进展、肝硬化逆转/进展比值在羟尼酮治疗组远远高于单纯抗病毒组(分别为3.63 vs. 1.22, 5.0 vs.0.5 )，提示羟尼酮治疗组更多患者取得肝纤维化（含肝硬化）的逆转，而更少的进展。羟尼酮治疗的安全性和安慰剂组相类似。

该研究有助于为肝纤维化的临床治疗开启新的篇章。据悉，进一步的3期研究目前顺利进行中，有望取得良好的结果，这将为肝纤维化的临床治疗带来新的希望。

摘译自Cai X, Liu X, Xie W, Ma A, Tan Y, Shang J, Zhang J, Chen C, Yu Y, Qu Y, Zhang L, Luo Y, Yin P, Cheng J, Lu L. Hydronidone for the treatment of liver fibrosis related to chronic hepatitis B: a Phase 2 randomized controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Jul 13:S1542-3565(22)00650-4. doi: 10.1016/j.cgh.2022.05.056. https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(22)00650-4/.

《临床肝胆病杂志》  报道