非酒精性脂肪肝病（NALFD）困扰着很大一部分西方人口，并在发展中国家迅速蔓延。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的一种侵袭性形式。在美国，10-20%的NASH患者会发展成为终末期肝病例如肝硬化，并在5-10年内进一步发展为肝细胞癌（HCC）。迄今为止，尚无能够阻止或者逆转NASH及其并发症的有效干预手段。
调节性 T 细胞 (Tregs) 通过提供一个促进肿瘤细胞存活的免疫抑制环境来削弱癌症免疫监视。之前的研究结果表明，在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的肝脏中，中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 与先天免疫和适应性免疫有关。然而，在 NASH 相关肝细胞癌 (NASH-HCC) 的发展过程中，NETs 如何与 Tregs 相互作用尚不清楚。该研究旨在探讨非酒精性脂肪肝炎中NETs和Tregs之间如何通过相互作用促进肝细胞癌的发生发展。
该研究表明尽管NASH 肝脏中 CD4 + T 细胞的绝对数量较低，但 Treg 亚群选择性增加。进一步消耗肝脏Tregs 显着抑制 NASH 中 HCC 的发生。在非酒精性脂肪肝相关肝癌的小鼠模型和人体标本中均检测到NET 升高与肝脏 Treg 水平的正相关性。研究在转录组水平证实了 NET可以影响幼稚 CD4 + T 细胞的表达谱向Treg分化方向倾斜，效应性T细胞的相关基因则受到了抑制。差异基因富集到线粒体氧化磷酸化通路。研究进一步证实，通过促进线粒体呼吸，NETs 可以促进 Treg 分化。NET对初始 CD4 + T 细胞的代谢重编程需要 Toll 样受体。最后，研究使用Pad4基因敲除鼠或腹腔注射DNase I抑制体内的NETs水平后发现小鼠肝脏Tregs 的活性和数量受损。
研究推动了适应性免疫和天然免疫互作的研究进展。此研究更进一步证明了NASH时肝脏富集的NETs通过代谢重编程促进Treg的分化及功能，削弱NASH 恶变前阶段的肝脏免疫监视，从而促进HCC的发生。针对 NETs 和 Treg 相互作用的疗法可以提供一种潜在的策略来预防 NASH 患者的HCC发生。
摘译自WANG H, ZHANG H, WANG Y, et al. Regulatory T-cell and neutrophil extracellular trap interaction contributes to carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2021, 75(6): 1271-1283. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.07.032.
(华中科技大学同济医学院附属同济医院 王涵 田德安 报道)
