酒精性肝炎(AH)是一种威胁生命的疾病，但由于导致死亡的分子机制尚不十分清楚，所以治疗选择有限。该研究评估了Hippo/YAP通路在肝脏再生中的作用。
该研究采用RNA测序、实时PCR、蛋白质印记、免疫组化和激光显微切割后的转录组分析等方法，对AH或酒精性肝硬化移植患者外植体和对照组肝脏的Hippo/YAP通路进行了研究。利用YAP活性结构(YAPS127A)基因转染人原代肝细胞，用YAP抑制剂处理从AH患者肝脏中分离的HepaRG细胞和原代肝细胞。同时构建酒精暴露(Lieber De Carli)和肝细胞转导YAPS127A后肝再生(四氯化碳)的小鼠模型。
在AH患者中，RNA测序分析和全肝及显微解剖肝细胞的免疫组化显示Hippo通路明显失控，表现为肝细胞中活性MST1激酶水平降低和YAP异常激活。YAP在体内外肝细胞中的过度激活导致胆管分化和再生能力等关键生物学功能的丧失。相反，YAP抑制剂恢复了AH患者异常肝细胞的成熟肝细胞表型。在乙醇喂养的小鼠中，使用YAPS127A激活YAP导致肝细胞分化能力丧失。四氯化碳中毒后，YAPS127A可抑制肝细胞增殖。
YAP的异常激活在AH肝细胞转化过程中起着重要作用，它通过肝细胞同一性丧失和再生受损来实现肝细胞转分化。因此，靶向YAP是治疗AH患者的一种有前景的方案。酒精性肝炎的特征是炎症和危及生命的肝再生改变，尽管其背后的机制尚未明确。在此，该研究发现酒精性肝炎患者的肝脏样本的特点是HIPPO/YAP通路的严重失调，肝细胞中YAP的过度激活。该研究使用人类细胞和小鼠模型显示，抑制YAP可以逆转这种肝细胞缺陷，并可能成为酒精性肝炎的一种新的治疗策略。
摘译自BOU SALEH M, LOUVET A, NTANDJA-WANDJI LC, et al. Loss of hepatocyte identity following aberrant YAP activation: A key mechanism in alcoholic hepatitis[J]. J Hepatol, 2021, 75(4): 912-923. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.05.041.
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 苑广菲 高沿航 报道）
