24-熊去氧胆酸(NorUDCA)是一种新型的治疗胆汁酸，用于治疗免疫介导的胆汁淤积性肝病，如原发性硬化性胆管炎(PSC)，其中包括CD8+ T细胞的异常调节有助于肝胆免疫病理。我们推测，NorUDCA可能直接调节CD8+ T细胞功能，从而促进其治疗效果。
NorUDCA的免疫调节作用首先在Mdr2-/-小鼠中作为PSC的胆汁淤滞模型进行研究。为了区分NorUDCA对CD8+ T细胞功能的免疫调节作用和抗胆汁淤积作用，我们还使用了非胆汁淤积性模型，该模型是急性非细胞溶解性淋巴细胞性绒毛膜脑膜炎病毒(LCMV)感染后过度CD8+ T细胞免疫反应导致的肝损伤。研究包括分子和生化方法，流式细胞术和小鼠CD8+ T细胞体外代谢分析。质谱法检测NorUDCA调控的CD8+ T细胞潜在靶点。NorUDCA在小鼠细胞中观察到的信号传导作用在PSC患者的循环T细胞中得到验证。
NorUDCA通过减少肝脏的固有及适应性免疫细胞，包括Mdr2-/-模型中的CD8+ T细胞，来证明其免疫调节作用。在急性LCMV感染引起的CD8+ T细胞驱动的免疫病理非淤胆模型中，NorUDCA改善了肝损伤和全身炎症。从机制上讲，NorUDCA对CD8+ T细胞具有强大的免疫调节作用，影响淋巴细胞的生成、扩增、糖酵解和mTORC1信号转导。质谱分析发现，NorUDCA通过靶向mTORC1调控CD8+ T细胞。NorUDCA对mTORC1信号转导的影响在循环中的PSC CD8+ T细胞中得到了进一步证实。
NorUDCA对CD8+ T细胞有直接的调节作用，并能减弱过度CD8+ T细胞驱动的肝脏免疫病理。这些发现与免疫介导的肝脏疾病(如PSC)的治疗有关。
摘译自ZHU C, BOUCHERON N, MÜLLER AC, et al. 24-Norursodeoxycholic acid reshapes immunometabolism in CD8+ T cells and alleviates hepatic inflammation[J]. J Hepatol, 2021, 75(5): 1164-1176. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.06.036.
(吉林大学第一医院感染病中心肝病科 张海玲 胡玉琳 报道）
