HBV cccDNA在肝细胞核内持续稳定的存在,被认为是HBV感染慢性化、抗病毒治疗无法彻底清除以及停药后肝炎复发的最主要原因。病毒蛋白HBx对HBV cccDNA的转录过程发挥关键作用;促进HBx蛋白降解,则可能抑制cccDNA转录。因此,开发靶向HBx的小分子化合物是达到“cccDNA沉默清除”这一重要目标的可能途径。重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室Cheng等构建了靶向病毒蛋白HBx的药物筛选模型,基于该模型对2000种小分子化合物进行了筛选,鉴定出一个靶向HBx的小分子化合物:双香豆素。在HBV感染细胞模型和人源化肝脏小鼠模型中,双香豆素均可显著促进HBx蛋白降解,进而显著抑制HBV cccDNA的转录。进一步机制解析发现双香豆素可作为细胞内NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)抑制剂,可解除NQO1对HBx蛋白的保护作用,从而促进HBx蛋白经泛素非依赖的-20S蛋白酶体途径的降解,最终抑制cccDNA转录。
该项工作首次揭示宿主因子NQO1在调节HBx蛋白质稳定性和cccDNA转录复制中的重要功能;首次以病毒蛋白HBx为抗病毒药物靶点,鉴定出可以关闭cccDNA转录的小分子化合物,为新型抗乙肝病毒药物的开发提供重要方向。
摘译自CHENG ST, HU JL, REN JH, et al. Dicoumarol, an NQO1 inhibitor, blocks cccDNA transcription by promoting degradation of HBx[J]. J Hepatol, 2021, 74(3): 522-534. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.019.
(重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室 陈娟 黄爱龙 报道)