法尼醇X受体(FXR)激动剂已被证实对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者有益，尽管其疗效和/或耐受性的改善仍然难以实现。
在这项为期12周的随机安慰剂对照研究中，评估了MET409（一种具有独特化学支架的非胆汁酸激动剂）在3组NASH受试者中的作用:80 mg (n=20)、50 mg (n=19)和PBO (n=19)。
在第12周，MET409降低了肝脏脂肪含量(LFC)，平均相对减少55% (80 mg)和38% (50 mg)，而安慰剂减少6%(P < 0.001)。MET409在93% (80 mg)和75% (50 mg)的受试者中实现了≥30%相对肝脂肪含量减少，而在安慰剂中为11%(P < 0.001)，在29% (80 mg)和31% (50 mg)的受试者中为标准化肝脂肪含量 (≤5%)而在安慰剂中为0(P<0.05)。在MET409中观察到谷丙转氨酶(ALT)增加，混淆了从基线开始的第12周变化(80 mg为-25%，50 mg为28%)。尽管如此，MET409在50% (80 mg)和31% (50 mg)受试者中实现了≥30%的相对谷丙转氨酶降低，而在安慰剂中为17%。MET409与目标高密度脂蛋白胆固醇降低(80 mg平均变化为-23.4%，50 mg平均变化为-20.3%，而安慰剂为2.6%)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加(80 mg平均变化为23.7%，50 mg平均变化为6.8%，安慰剂为-1.5%)相关。在接受MET409治疗的受试者中，16% (50 mg)和40% (80 mg)出现轻度瘙痒。
MET409在12周内降低了NASH患者的肝脏脂肪含量，并在50 mg时产生了不同的瘙痒和LDL-C曲线，其提供了第1个临床证据，表明FXR激动剂的风险-收益曲线可通过结构优化得到增强。
摘译自HARRISON SA, BASHIR MR, LEE KJ, et al. A structurally optimized FXR agonist, MET409, reduced liver fat content over 12 weeks in patients with non-alcoholic steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2021. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.01.047.
(吉林大学第一医院感染病中心肝病科 张瑞华 温晓玉 报道）
