肝移植是早期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma , HCC）患者的首选治疗方案。然而，至少20%的患者会出现移植后肝癌复发，2年生存率低，目前没有有效疗法治疗这类肿瘤。在过去的几年中，免疫治疗的一个新兴领域——基因工程T细胞受体过继细胞转移在临床研究中展示出良好的应用前景。

来恩生物医药有限公司发明了一种以电穿孔的方式导入信使 RNA (messenger RNA, mRNA)，表达识别乙型肝炎病毒 (HBV) 抗原的TCR到患者自体T细胞内的方法，工程改造后的T细胞再回输给患者体内后能短暂表达针对特异性HBV抗原的T细胞受体，诱导T细胞靶向HBV感染的肝癌细胞，实现对肿瘤细胞的直接和间接免疫杀伤效应。

广州中山医科大学第三附属医院与来恩生物医药有限公司合作，进行了TCR-T细胞用于治疗肝移植术后HBV 相关复发性肝癌的临床I 期试验。2023年4月17日，广州中山医科大学第三附属医院的Fan Yang ，Xiaofang Zheng与来恩生物医药有限公司的Sarene Koh作为共同第一作者在 Hepatology International在线发表了题为 “Messenger RNA Electroporated Hepatitis B Virus (HBV) Antigen-Specific T Cell Receptor (TCR) Redirected T Cell Therapy is Well-tolerated in Patients with Recurrent HBV-Related Hepatocellular Carcinoma Post Liver Transplantation: Results from a Phase I Trial” 的临床一期试验报告。 共有 6 名符合条件的HCC复发患者入组，与其 HLA分型及特异性乙型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 或乙型肝炎核心抗原 (hepatitis B core antigen, HBcAg) 相匹配的TCR (HLA-A*02:01/ HBsAg、HLA-A*11:01/HBcAg、HLA-B*58:01/HBsAg 或 HLA-C*08:01/HBsAg）被导入患者自体T 细胞以进行工程化改造。工程化改造后的TCR-T细胞回输回患者体内。该治疗包括了第一个周期的4次剂量递增输注和第二个周期 的4次最大剂量输注。肿瘤对药物有反应的患者可接受最大输注剂量的额外治疗周期。本研究的主要目的是根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 4.0 版分级的不良事件 (Adverse Events, AE) 发生率和严重程度来评估HBV-TCR T 细胞对治疗HCC患者的安全性。结果显示与治疗相关的不良反应主要为 1 级发热，未出现细胞因子释放综合征和神经毒性反应。未见对移植肝的损伤， 安全性良好。截至数据截止时（2020 年 4 月 30 日），一名患者仍然存活，五名患者死亡。 这项研究证明，多次输注 mRNA 电穿孔 HBV-TCR 工程化 T 细胞对于肝移植后复发性 HBV 相关 HCC 患者具有良好的耐受性，此疗法未攻击移植肝，并在一定程度上延长了患者的生存期。证实了其在肝移植后复发这个充满挑战的适应症中治疗的可行性。

摘译自YANG F, ZHENG X, KOH S, et al. Messenger RNA electroporated hepatitis B virus (HBV) antigen-specific T cell receptor (TCR) redirected T cell therapy is well-tolerated in patients with recurrent HBV-related hepatocellular carcinoma post-liver transplantation: results from a phase I trial[J]. Hepatol Int, 2023, Aug, 17(4): 850-859. DOI: 10.1007/s12072-023-10524-x. 

 （中山大学附属第三医院 杨帆 报道）