谷氨酸和代谢型谷氨酸受体5 (mGluR5)在肝星状细胞(HSCs)中的重要作用最近在各种肝病中被报道;然而，肝纤维化中谷氨酰胺/谷氨酸代谢与mGluR5之间的联系机制尚不清楚。本研究报道了自然杀伤(NK)细胞中mGluR5的活化通过增加细胞毒性和干扰素γ (IFNγ)的产生来减轻小鼠和人类的肝纤维化。
在注射四氯化碳(CCl4)2周 或蛋氨酸和胆碱缺乏饮食5周后，mGluR5敲除(KO)小鼠的肝纤维化更严重，与野生型小鼠相比，NK细胞频率明显降低。同样，NK细胞特异性mGluR5敲除小鼠加重了CCI4诱导的肝纤维化，IFN-γ的产生减少。相反，体外NK细胞中mGluR5的激活显著增加了抗纤维化相关基因Ifng、Prf1和Klrk1的表达，并通过MEK/ERK途径产生IFN-γ，从而增加了对活化的肝星状细胞的细胞毒性。然而，我们发现活化的肝星状细胞对谷氨酸的摄取增加，导致细胞外谷氨酸缺乏，NK细胞对mGluR5的刺激减少。因此，这可以使肝星状细胞逃避NK细胞在晚期肝纤维化中的细胞毒性。在体内，mGluR5的药物激活通过恢复NK细胞的细胞毒性，加速CCl4诱导的肝纤维化消退。在人类中，mGluR5的激活增强了从健康供体中分离的NK细胞的细胞毒性，但在肝硬化患者中mGluR5在NK细胞中的表达明显降低。
mGluR5通过增强NK细胞的细胞毒性，在减轻肝纤维化中发挥重要作用，可作为肝纤维化潜在的治疗靶点。
摘译自CHOI WM, RYU T, LEE JH, et al. Metabotropic glutamate receptor 5 in natural killer cells attenuates liver fibrosis by exerting cytotoxicity to activated stellate cells[J]. Hepatology, 2021. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1002/hep.31875.
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 张玮 高润平 报道）
