人类非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的早期特征是肝脏脂肪变性，当肝脏出现微泡脂肪变性、小叶炎症和细胞周围纤维化时，可进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。分泌素(SCT)/分泌素受体(SCTR)轴通过下调miR-125b信号通路促进胆汁淤积模型的胆管衰老和肝纤维化。本研究旨在探讨阻断胆管SCT/SCTR/miR-125b信号通路对NAFLD/NASH肝脏脂肪变性、胆管衰老和肝纤维化的影响。
在体内，雄性WT、Sct-/-和Scrt-/-小鼠分别饲喂对照饲料(CD)和高脂饲料(HFD)16周。采用免疫组织化学(IHC)和qPCR方法检测SCT/SCTR/miR-125b轴在人NAFLD/NASH肝组织和HFD小鼠肝组织中的表达。在小鼠肝脏和人NAFLD/NASH肝脏标本中观察胆管/肝细胞衰老、胆管反应和肝血管生成。通过定制的RT2 Profiler PCR阵列和荧光素酶实验筛选和验证miR-125b靶基因在肝细胞中的表达。胆管SCT/SCTR在人NAFLD/NASH和HFD小鼠肝脏中的表达增加，而miR-125b的表达降低。人NAFLD/NASH和HFD小鼠均观察到胆管/肝细胞衰老、胆管反应和肝血管生成，而Sct-/-和Sctr-/-HFD小鼠的胆汁/肝细胞衰老、胆管反应和肝血管生成减少。Elovl1是miR-125b靶向的脂肪生成基因，在Sct或Sctr基因敲除后，其在HFD小鼠肝细胞中的表达也降低。WT小鼠和Sct-/-/Scrt-/-小鼠的粪便胆汁酸谱变化最大。
胆管SCT/SCTR/miR125b轴通过上调脂质生物合成基因Elovl1促进肝脏脂肪变性。靶向胆管SCT/SCTR/miR-125b轴可能是改善人NAFLD/NASH表型的关键。
摘译自CHEN L, WU N, KENNEDY L, et al. Inhibition of secretin/secretin receptor axis ameliorates non-alcoholic fatty liver disease phenotypes[J]. Hepatology, 2021. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1002/hep.31871.
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 汝琳 牛俊奇 报道）
