肝内非肿块型胆管癌（ICC）是一种高度侵袭性的肝癌，迫切需要治疗方案。JNK通路的异常激活是ICC的一个关键特征，也是治疗ICC的一个重要靶点。然而，组成性JNK激活促进ICC生长的机制，以及该通路的关键下游效应物作为治疗靶点的适用性尚不清楚。我们的目的是对JNK信号在ICC中的作用有一个更好的机制性理解，从而为ICC提供新的治疗机会。
通过体外和体内的功能缺失和增益研究，我们发现JNK激活途径通过影响肽基脯氨酸顺反异构酶NIMA相互作用1（PIN1）的蛋白稳定性以促进ICC细胞的增殖，而PIN1是肿瘤发生的关键驱动力。PIN1在ICC原发性肿瘤中高表达，其表达与活性JNK呈正相关。从机制上讲，JNK激酶直接结合并磷酸化丝氨酸115处的PIN1，这种磷酸化阻止赖氨酸117处的PIN1单泛素化及其蛋白酶体降解。此外，通过美国食品及药品管理局批准的药物全反式维甲酸（ATRA）对PIN1的药理学抑制，影响了培养和异种移植ICC细胞的生长。
我们的研究结果表明，JNK-PIN1调控轴是决定ICC生长的一个重要因素，并为通过PIN1抑制JNK激活的治疗靶向性提供了理论基础。
摘译自LEPORE A, CHOY PM, LEE NC, et al. Phosphorylation and stabilization of PIN1 by JNK promote intrahepatic cholangiocarcinoma growth[J]. Hepatology, 2021. DOI: 10.1002/hep.31983. [Epub ahead of print].
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 刘洋 辛桂杰 报道）
