胆汁淤积性肝损伤导致细胞死亡及随后的炎症和纤维化。如原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 所示，导致疾病进展的不同细胞死亡途径之间的机制和回路尚未完全确定。胆总管结扎术 (BDL) 是一种成熟的小鼠模型，可以模拟胆汁淤积性肝损伤。在这里，该研究假设由核苷酸结合域、富亮氨酸家族、含有 Pyrin 域的 3 (Nlrp3) 炎症小体引起的细胞焦亡在人类和小鼠胆汁淤积过程中起重要作用。
在患有胆汁淤积性肝损伤的人群中分析了 NLRP3 的激活。野生型(WT)和Nlrp3−/−小鼠接受BDL 2天或28天。人类和小鼠的慢性胆汁淤积与NLRP3激活相关并与疾病活动有关。Nlrp3缺陷小鼠的急性BDL引发炎症和肝损伤增加，与更强的凋亡和细胞死亡相关。相比之下，NLRP3 缺失导致慢性胆汁淤积的肝损伤和炎症减少。此外，BDL后28天，WT小鼠中观察到桥接纤维化，而在NLRP3被敲除的小鼠中未观察到。相比之下，缺乏NLRP3表达可减轻急性和慢性BDL后的肾损伤和纤维化。更重要的是，使用 NLRP3 小分子抑制剂 MCC950 可减少 WT 小鼠中 BDL 诱导的疾病进展。
NLRP3 激活与 PBC 患者的疾病活动相关。与肾损伤相比，在急性和慢性胆汁淤积性肝损伤中NLRP3有不同作用。慢性胆汁淤积过程中的疾病进展可以通过小分子靶向，从而为人类提供潜在的临床益处，减轻肝和肾损伤。
摘译自FRISSEN M, LIAO L, SCHNEIDER KM, et al. Bidirectional role of NLRP3 during acute and chronic cholestatic liver injury[J]. Hepatology, 2021, 73(5): 1836-1854. DOI: 10.1002/hep.31494.
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 郝苗苗 高普均 报道）
