肝纤维化是各种慢性肝病的进展阶段，进一步可发展为肝硬化甚至肝衰竭。据统计，全球每年超过100万人死于肝硬化，影响约1%~2%的人口。肝纤维化特征性表现为肝星状细胞活化和细胞外基质的过度沉积与异常分布，然而，其发病机制尚未完全阐明。但最近研究表明，活化的星状细胞可被逆转为静息状态，且在一定程度上，肝纤维化也可被逆转。然而，目前直接抗纤维化药物的缺乏是治疗肝纤维化的一大难题。因此，深入研究肝纤维化的可能机制对于临床药物研发是极其有必要的。2024年3月北京大学地坛医院教学医院王昕硕士为第一作者，李鑫教授为通讯作者在Journal of Gastroenterology and Hepatology发表题为“Novel protein C6ORF120 promotes liver fibrosis by activating hepatic stellate cells through the PI3K/Akt/mTOR pathway”的研究论文，探讨新型分泌蛋白C6ORF120在肝纤维化中的功能与机制。

该研究成功构建了C6orf120基因敲除（C6orf120^-/-）大鼠，采用50%四氯化碳（CCl4）腹腔注射8周的方法建立野生型和C6orf120^-/-大鼠肝纤维化模型。研究发现，野生型+CCl4组比野生型+橄榄油组大鼠的肝脏组织中有着更高的C6ORF120蛋白水平，这与临床肝纤维化患者血液和肝组织中的检测结果相一致。此外，通过血清生化、免疫组化、肝组织病理切片染色、蛋白质免疫印迹、转录组测序、RT-qPCR等方法评价C6ORF120对肝纤维化的影响。结果发现，相较于野生型+CCl₄组，C6orf120^-/-+CCl₄组有着较轻的纤维化水平，表现为更少的胶原和细胞外基质沉积。以上结果表明，C6ORF120的存在会加重大鼠肝纤维化水平。为探究C6ORF120蛋白促进肝纤维化的深入机制，该研究合成了人源性C6ORF120重组蛋白，外源性加入人肝星状细胞系LX-2细胞中，通过蛋白质免疫印迹、免疫荧光、RT-qPCR等方法评价C6ORF120蛋白对星状细胞活化的影响。结果发现，C6ORF120能够活化LX-2细胞，表现为-SMA、Collagen Ⅰ 蛋白的高表达和星状细胞活化相关基因ACTA2、COL1A1、COL3A1、COL5A1、TIMP1的升高；并伴随着p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR蛋白表达量的升高。以上结果表明C6ORF120能够活化肝星状细胞，且PI3K/Akt/mTOR通路参与了C6ORF120对肝星状细胞的激活。

该研究提出，C6ORF120蛋白在肝星状细胞活化和肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用。该研究揭示了一种新的纤维化形成相关蛋白，为肝纤维化提供了潜在的治疗靶点。

摘译至WANG X, LIU H, WANG Y, et al. Novel protein C6ORF120 promotes liver fibrosis by activating hepatic stellate cells through the PI3K/Akt/mTOR pathway[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2024. DOI: 10.1111/jgh.16538. [Epub ahead of print] 

 （北京大学地坛医院教学医院中西医结合科  王昕  李鑫  报道）