胆囊癌是胆道系统最常见的癌症，具有恶性程度高、对放化疗不敏感等生物学特征，目前治疗手段主要依靠手术，总体预后极差。我们团队前期运用全基因组外显子和靶向测序技术，在国际上首次系统阐述胆囊癌基因突变谱，发现ErbB信号通路的突变与胆囊癌病人预后正相关。该研究旨在探讨在肿瘤微环境中各个细胞亚群如何参与调控ErbB信号通路突变胆囊癌的发生发展。
通过对13例术前未经任何治疗的胆囊癌患者癌和癌旁组织进行单细胞RNA测序，揭示肿瘤异质性和细胞间的相互作用。进一步通过WES分析探索与肿瘤恶性相关的基因组变异。采用bulk RNA测序、免疫组化、免疫荧光和功能实验来研究有无ErbB通路突变的组织间差异性。
该项研究首次构建胆囊癌微环境单细胞转录图谱，从获得的114,927个细胞中鉴定出16种细胞类型，其中上皮细胞、M2巨噬细胞和调节性T细胞在ErbB通路突变的肿瘤中占优势。发现上皮细胞亚型1、2和3主要见于胆囊腺癌，亚型4见于胆囊腺鳞癌。揭示带有ErbB信号通路突变的胆囊癌中1型/2型上皮细胞比例显著升高，并通过分泌MDK与巨噬细胞上表达的LRP1相互作用，促进巨噬细胞由M1型向M2型分化。此外，M2型巨噬细胞通过分泌更多的细胞因子CXCL10，与Treg细胞上的CXCR3相互作用，促进胆囊癌细胞的免疫逃逸发生。MDK升高与GBC患者总体生存率低相关。
该研究结果全景式分析了胆囊癌微环境中肿瘤细胞和免疫细胞的特征，揭示了这些细胞共同驱动ErbB通路突变肿瘤的恶性转化机制，为胆囊癌的诊断和新免疫疗法的开发与应用具有重要意义。
摘译自ZHANG Y, ZUO C, LIU L, et al. Single-cell RNA-sequencing atlas reveals an MDK-dependent immunosuppressive environment in ErbB pathway-mutated gallbladder cancer[J]. J Hepatol, 2021, 75(5): 1128-1141. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.06.023.
（上海市胆道疾病研究重点实验室 张一鉴 刘颖斌 报道）
