在中国，作为恶性肿瘤发病率排名第四位和死亡率排名第二位的原发性肝细胞癌（HCC）构成肝癌的主要病理类型。虽然现有多种针对HCC的综合治疗手段，但患者的预后依然较差，因此，探索HCC发生、发展的内在机制尤为重要。在肿瘤微环境（TME）中存在两种巨噬细胞类型，分别为M1和M2，前者具有抑制肿瘤细胞增殖的功能，而后者具有促进肿瘤细胞侵袭、转移的作用。可见，TME中巨噬细胞的类型决定恶性肿瘤的转归。
细胞外囊泡中的特殊类型-外泌体在细胞间信号传递过程中起到重要的作用。外泌体直径约30-150纳米，可被TME中的巨噬细胞所吞噬，随后外泌体释放miRNA调节巨噬细胞的表型，例如HCC源性外泌体miRNA促进巨噬细胞分化为M2型，此种外泌体miRNA被当作促瘤因子。因此，深入研究肿瘤源性外泌体在肿瘤进展中的作用成为揭示HCC复发、转移的关键。
2023年3月17日，山东省立第三医院许莹作为通讯作者在Hepatology International杂志发表题为“Exosomal miR‑200b‑3p induce macrophage polarization by regulating transcriptional repressor ZEB1 in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究通过透射电子显微镜观察、纳米颗粒粒径测量以及生物标记物检测的方法对外泌体进行鉴定，同时基因检测其内miRNA差异性表达。外泌体miR-200b-3p被关注并用于体外和在体实验；巨噬细胞中miRNA与ZEB1互作分析通过RNA-pull down技术和荧光素酶基因报告实验进行验证。结果发现，外泌体miR-200b-3p在HCC患者中高表达，被TME中巨噬细胞内吞后通过抑制ZEB1的表达和IL-4的分泌导致M2的分化，紧接着，M2细胞中JAK/STAT信号通路被激活从而促进PIM1和VEGFα过表达，这些细胞因子最终增强HCC细胞的增殖和远处转移，并在HCC细胞和M2细胞之间形成反馈环路。 综上所述，该研究通过验证HCC源性外泌体miRNA-200b-3p被TME中巨噬细胞吞噬后，与ZEB1 mRNA相结合抑制其蛋白表达，而低表达的ZEB1作为转录抑制因子促进IL-4高表达以及M2分化，进一步地，激活M2细胞内JAK/STAT信号通路，最终阐明引起HCC细胞增殖和远处转移的内在分子机制。为深入认识以外泌体为媒介进行细胞间信号传导促进HCC的发生、发展转归提供科学依据。
摘译自XU Y, LUAN G, LIU F, et al. Exosomal miR-200b-3p induce macrophage polarization by regulating transcriptional repressor ZEB1 in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatol Int, 2023, 17(4): 889-903. DOI: 10.1007/s12072-023-10507-y.
（山东省立第三医院 甲状腺乳腺外科 许莹 报道）
