肝脏是人体铁储存的主要器官，然而肝脏中铁过载会产生毒性并且可能危及生命。肝细胞铁过载会诱导肝脏表达铁调素（hepcidin），铁调素通过与铁转运蛋白（ferroportin）结合并诱导其内化和降解，限制小肠吸收的铁释放到血液中，从而实现铁代谢调节。但肝细胞是如何感知铁过载进而调控铁代谢目前尚不清楚。肝窦内皮细胞（LSECs）是骨形态发生蛋白6（BMP6）的主要来源，其以旁分泌的方式产生BMP6，从而使肝细胞内Smad1/5发生磷酸化并表达铁调素，但LSECs是如何感知肝细胞内铁过载以及肝细胞是如何调节LSECs上调表达BMP6的机制目前还有待阐明。铁蛋白（ferritin）是肝细胞内铁贮存的主要形式，然而细胞内还存在大约5%不与铁蛋白结合的铁，即游离铁（labile iron），其具有氧化还原性，可以引起ROS异常产生，甚至损伤肝细胞。但游离铁也是一种具有调节活性的铁，其可以通过活化转录因子，影响多种基因表达。然而，细胞内游离铁是否在铁代谢调控中发挥作用，还有待研究。
2022年12月13日，首都医科大学附属北京友谊医院丛敏和徐安健共同通讯在 International Hepatology 在线发表题为“Intracellular Labile Iron is a Key Regulator of Hepcidin Expression and Iron Metabolism”的研究论文，阐明了细胞内游离铁在铁代谢调控中的重要作用。通过使用8HQ/FAC（与亲脂性铁螯合剂8-Hydroxyquinoline（8HQ）结合的柠檬酸铁胺（FAC）），作者建立了细胞内游离铁过载的细胞模型，然后采用RNA-Seq筛选了在8HQ/FAC 处理下HepG2细胞内高表达的基因。结果发现，TNFα在游离铁过载的肝细胞中显著上调表达。在此基础上，作者进一步通过体外细胞模型、高铁饮食饲养的小鼠铁过载模型以及Hfe基因敲除的血色病小鼠模型，探讨了TNFα在铁代谢调控中的重要性。该研究表明，肝细胞内游离铁在铁代谢中具有双重效应：细胞内游离铁一方面可以通过内质网应激诱导产生的转录因子诱导肝细胞表达铁调素；另一方面还可以通过诱导肝细胞分泌TNFα，刺激LSECs产生BMP6，从而进一步调节铁代谢。
总之，该研究揭示了细胞内游离铁在铁代谢调控中的重要作用，并提出TNFα作为一种信号传递分子，在LSECs感知肝细胞铁过载，从而表达BMP6调控铁代谢中起着至关重要的作用。可将TNFα作为一种新的HFE基因相关血色病的治疗靶点。
摘译自 LI YM, OUYANG Q, CHEN ZB, et al. Intracellular labile iron is a key regulator of hepcidin expression and iron metabolism[J]. Hepatol Int, 2023, 17(3): 636-647. DOI: 10.1007/s12072-022-10452-2.
(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 袁嘉豪 报道)
