多重耐药蛋白 2 (MRP2) 是胆红素排泄的瓶颈。它的丢失足以诱发高胆红素血症，这是与临床结局密切相关的急性肝衰竭 (ALF) 的主要特征。本研究仔细研究了不同病理生理条件下 MRP2 的转录调控。
通过免疫组化检查了 14 名肝硬化患者和 22 名 ALF 患者的肝脏 MRP2、法尼醇 X 受体 (FXR) 和FOXA2的表达和临床病理学的关联。在原始肝细胞、Fxr-/- 小鼠和脂多糖 (LPS) 处理的小鼠中研究了 MRP2 调节机制。
生理上，稳态 MRP2 转录由核受体 FXR/类维生素 X 受体复合物介导。 Fxr-/- 小鼠缺乏顶端 MRP2 表达并迅速发展为高胆红素血症。在患有 ALF 的患者中，肝脏 FXR 表达不明显，然而，无感染的患者维持顶端 MRP2 表达并且不存在高胆红素血症。这些患者在肝细胞中表达 FOXA2。 FOXA2 通过与其启动子结合上调 MRP2 转录。生理上，核 FOXA2 转位受到胰岛素的抑制。在 ALF 中，高水平的胰高血糖素和肿瘤坏死因子 α 在肝细胞中诱导 FOXA2 表达和核转位。令人印象深刻的是，患有败血症的 ALF 患者表达低水平的 FOXA2，失去 MRP2 表达并发展为严重的高胆红素血症。在这种情况下，LPS 抑制 FXR 表达，诱导 FOXA2 核排斥，从而消除补偿性 MRP2 上调。在 Fxr-/- 和 LPS 处理的小鼠中，异位 FOXA2 表达恢复了顶端 MRP2 表达并使血清胆红素水平正常化。
FOXA2取代FXR在ALF患者中维持MRP2的表达而无败血症。FOXA2异位表达维持MRP2是预防感染性急性肝衰竭高胆红素血症的一种潜在策略。
摘译自Wang S, Feng R, Wang SS, Liu H. FOXA2 prevents hyperbilirubinaemia in acute liver failure by maintaining apical MRP2 expression. Gut. 2022 Apr 20:gutjnl-2022-326987. doi: 10.1136/gutjnl-2022-326987.
《临床肝胆病杂志》 报道
