非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是西方常见的疾病，高达40%的普通人群受到NAFLD的影响，非酒精性脂肪性肝病在许多情况下继续发展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和/或肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)。驱动肝病发生的两大主要因素是持续性炎症和异常的细胞死亡，在肝脏慢性炎症以及急性损伤的时候，细胞的死亡通常分为细胞凋亡以及细胞坏死。近年来，坏死性凋亡作为一种调控性的、炎症性的，新型的细胞死亡机制被认为在NAFLD的发病机制中起着重要作用，但是，目前关于细胞坏死性凋亡和肝脏疾病的关系一直存在争议。在这里，来自沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的Marcel Doerflinger与Marc Pellegrini研究团队合作，试图确定坏死性凋亡在肝脏病理学中的作用和相关性。

坏死性凋亡的主要起始因子和效应因子分别是受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3(receptor interacting serine/threonine protein kinase 3, RIPK3)和混合谱系激酶结构域样假激酶(mixed lineage kinase domain-like pseudokinase, MLKL)。在缺乏细胞凋亡蛋白酶Caspase-8 功能时，RIPK3会被激活，从而磷酸化MLKL，破坏细胞膜完整性，导致坏死性凋亡的发生。MLKL几乎在所有细胞类型中都表达，受到I型和II型干扰素信号调节。和MLKL不同，RIPK3只在造血系统、皮肤和胃肠道中高表达，RIPK3蛋白和转录产物在一些原发肿瘤和几种癌细胞系中都检测不到，主要是由于RIPK3启动子区域高度甲基化导致转录抑制，但是目前尚不清楚在非癌性组织中是否有类似的机制调控RIPK3的表达。

在这篇文章中，作者研究了几种人类肝脏疾病动物模型，包括雄性小鼠饮食引起的非酒精性脂肪性肝炎和雌雄小鼠的多种感染，以分析细胞坏死性凋亡在肝脏病理生理学中的作用。作者将坏死性凋亡刺激应用于小鼠和人原发性肝细胞疾病测量其对坏死性凋亡的依赖程度，结果发现，与对照组相比，缺失MLKL的小鼠和对照组野生型小鼠的感染动力学和病理结果相同。当喂食高脂肪食物诱导NASH时，缺乏MLKL的小鼠与野生型小鼠也没有区别。另外，在所有测试条件下，作者都无法诱导肝细胞坏死性凋亡。为了研究该机制，作者进一步对RIPK3进行了DNA甲基化测序来研究RIPK3在人和小鼠原代肝细胞中的表观遗传调控。结果表明，在小鼠和人类原代肝细胞中，RIPK3的启动子区域被高度甲基化沉默，从而导致坏死性凋亡无法发生。总之，这篇文章通过研究坏死性凋亡在肝脏疾病中的机理，发现了RIPK3在原代肝细胞中表观遗传沉默，从而抑制坏死性凋亡发生，为肝脏疾病的控制提供了理论基础。

摘译自PRESTON SP, STUTZ MD, ALLISON CC, et al. Epigenetic silencing of ripk3 in hepatocytes prevents mlkl-mediated necroptosis from contributing to liver pathologies[J]. Gastroenterology, 2022, 163(6): 1643-1657. e14. DOI: 10.1053/j.gastro.2022.08.040. 

 （吉林大学第一医院肝胆胰内科 刘雅丽 高沿航 报道）