脂肪肝是非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的标志，是 2 型糖尿病 (T2DM) 的常见合并症。NAFLD 的发病机制很复杂，涉及肝脏和白色脂肪组织 (WAT) 之间的相互作用。血管内皮生长因子 B (VEGF-B) 已被描述为通过调节脉管系统的运输特性来控制组织脂质积累。目前尚不清楚 VEGF-B 信号传导的作用以及对肝脂肪变性和 NAFLD 在 T2DM 中的作用。

用针对 VEGF-B 的中和抗体处理的 C57BL/6J 小鼠，或具有脂肪细胞特异性 VEGF-B 过度表达或表达不足的小鼠（Adipoq Cre+ /VEGF-B TG/+小鼠和 Adipoq Cre+ /Vegfb fl/+小鼠) 进行了为期 6 个月的高脂饮食 (HFD) 或普通饮食，然后评估了 NAFLD 的发展。对先前存在的临床队列中肥胖和 NAFLD 患者的 WAT 活检（n=24 名 NAFLD 患者和 n=24 名无 NAFLD 患者）进行了 VEGF-B 表达分析，并与临床病理学特征相关联。 糖尿病小鼠中 VEGF-B 信号的药理学抑制通过阻断 WAT 脂肪分解来减少肝脂肪变性和 NAFLD。从机制上讲，我们通过使用 HFD 喂养的 Adipoq Cre+ /VEGF-B TG/+小鼠和 HFD 喂养的 Adipoq Cre+ /Vegfb fl/+小鼠表明，抑制 VEGF-B 信号转导的目标是脂肪细胞中的脂肪分解。减少 VEGF-B 信号通过减少 WAT 炎症、解决 WAT 胰岛素抵抗和降低激素敏感性脂肪酶的活性来改善 NAFLD。来自 NAFLD 受试者的人类 WAT 活检分析支持 VEGF-B 信号通路有助于 NAFLD 的发展。来自两个 WAT 库的脂肪细胞中的 VEGF-B 表达水平与人类受试者中功能失调的 WAT 和 NAFLD 的发展相关。 综上所述，我们来自小鼠模型和人类受试者的数据表明，VEGF-B 拮抗作用可能代表一种通过抑制脂解作用靶向肝脂肪变性来对抗 NAFLD 的方法。 NAFLD 是 2 型糖尿病 (T2DM) 的常见合并症，全球患病率在 25-29% 之间。目前还没有批准用于治疗 NAFLD 的药物，并且鉴于糖尿病的持续流行比例巨大，迫切需要确定新的治疗方案。我们的工作表明，VEGF-B 拮抗作用可能代表一种通过抑制脂肪分解来靶向肝脂肪变性来对抗 NAFLD 的方法。本研究中使用的中和抗 VEGF-B 抗体已经进入糖尿病患者的临床试验。因此，我们相信我们的结果会引起广大观众的普遍兴趣，包括患者和患者组织、医学界、学术界、生命科学行业和公众。

人体脂肪组织分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT），成人以 WAT 为主，主要分布在腹部、皮下等，形态上以大单房细胞为主，以 TG 形式储存能量。BAT 主要分布于颈锁骨上、腋窝、纵隔区、肾周、椎旁及大动脉周围，以多房小细胞为主，通过解偶联蛋白 1（UCP1）依赖形式利用脂肪酸消耗能量。当受到甲状腺激素、肾上腺素作用时，UCP成为易化质子通道，使经呼吸链电子传递建立的质子跨膜电-化学势能以热能的形式释放，不用于合成ATP。BAT的代谢产热量大，但成年人体内含量很少，新生儿体内则较多。因此，体温调节功能尚不完善的新生儿在寒冷环境下主要靠BAT代谢性产热维持体温。

摘译自FALKEVALL A, MEHLEM A, FOLESTAD E, et al. Inhibition of VEGF-B signaling prevents non-alcoholic fatty liver disease development by targeting lipolysis in the white adipose tissue[J]. J Hepatol, 2023. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.01.014. [Epub ahead of print]. 

 （吉林大学第一医院肝胆胰内科 许珉 辛桂杰 报道）