丙型肝炎病毒NS5b区酶切基因分型及其在干扰素治疗中的应用

2016年世界卫生大会提出到2030年全球消除病毒性肝炎公共卫生威胁的宏伟目标。2022年，世界卫生组织通过了“全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划（2022—2030）”决议，进一步提出到2030年达到消除病毒性肝炎的目标^［1］。实现HBV母婴零传播是消除慢性乙型肝炎（CHB）的重要环节。新生儿出生后立即实施乙型肝炎（以下简称乙肝）疫苗联合乙肝免疫球蛋白治疗是阻断HBV母婴传播的基本策略，但高病毒血症母亲仍有高达9%的母婴传播率^［2］。妊娠期抗病毒干预的实施使HBV母婴传播阻断有了突破性进展，其与婴儿的主被动联合免疫治疗，已成为实现消除乙肝母婴传播的关键策略。

1.   妊娠期HBV的全面筛查是充分治疗的前提

中国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^［3］指出，为更好地规范CHB的预防、诊断和治疗，需大幅度提高慢性乙型肝炎（CHB）的诊断率和治疗率，扩大人群筛查是其重要前提。2022年全球仅有13%的乙肝患者知晓自身感染状况，而接受治疗的比例仅为3%^［4］，在中国慢性HBV感染的诊断率约为24%^［5］，孕妇群体同样面临诊断不足的问题。及时的筛查和治疗可以有效阻断母婴传播，所有女性在妊娠期间均应接受HBsAg筛查^［6］。目前中国针对妇幼人群已建立了完善的一级至三级疾病筛查体系，特别是在乙肝筛查及防控方面取得了显著成果。中国孕妇HBsAg筛查率>99%^［7］，及时发现HBsAg阳性孕妇，进行有效评估和全程管理，高风险孕妇有望实现应治尽治，降低孕期和产时高病毒暴露风险及肝炎活动带来的疾病负担。HBsAg阳性孕妇详尽询问既往病史及家族史，检测HBeAg、HBV DNA载量、肝纤维化、生化指标及肝脏超声，全面评估慢性HBV感染的疾病状态及潜在的肝纤维化、肝硬化风险，有助于制订个体化妊娠期治疗管理策略。

HBV DNA>2×10⁵ IU/mL是母婴传播的高危因素^［8-9］，高病毒载量孕妇孕中晚期启动核苷（酸）类似物抗病毒治疗，可有效降低母婴传播率。无法实施HBV DNA检测的偏远地区，HBeAg可作为替代指标，其预测HBV DNA>2×10⁵ IU/mL的灵敏度和特异度分别为79.2%和93.3%^［10］。因此，对于HBeAg阳性且无法进行HBV DNA检测的患者，孕中晚期可启动抗病毒治疗。实施及时精准的HBV筛查和妊娠期抗病毒治疗是消除乙肝母婴传播的重要措施。

2.   妊娠期抗病毒治疗策略

慢性HBV感染妊娠期管理核心治疗策略在于通过抗病毒治疗有效抑制病毒复制，降低母体病毒载量，防止肝炎活动，降低妊娠并发症及提升母婴安全性，使孕期及分娩时婴儿低HBV暴露。妊娠期抗病毒治疗已有近20年历程，现就妊娠期抗病毒治疗的发展历程、治疗方案、药物选择、治疗指征、用药时机、疗效及安全性进行如下阐述。

2.1   妊娠期抗病毒治疗发展历程

拉米夫定（lamivudine，LAM）和替比夫定（telbivudine，LdT）作为早期上市的抗HBV药物，因其妊娠期间良好的安全性，被美国食品药品监督管理局归为妊娠B类药物。2008年笔者团队在国际上首次开展对HBeAg阳性、高病毒载量乙肝孕妇使用LdT阻断HBV母婴传播的前瞻性临床对照研究，并于国际Antiretroviral Pregnancy Registry及Clinical Trial注册。本研究中135例妊娠晚期接受LdT治疗的高病毒载量乙肝孕妇获得母婴阻断率100%的结果证实在妊娠晚期应用LdT的有效性及良好的母婴安全性^［11］，并完成了婴儿5、10年的长期安全性随访。据此，LdT和LAM妊娠期抗病毒治疗阻断母婴传播于2012年首次写入欧洲肝病学会（EASL）^［12］和亚太肝病学会（APASL）指南^［13］，以及中国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》^［14］、2016年美国肝病学会（AASLD）^［15］和APASL^［16］指南，为全球CHB防治提供了临床循证医学证据。

随着新型抗病毒药物的出现及临床研究的深入，富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）成为研究热点，由于LAM和LdT存在一定的耐药和病毒变异风险，已不作为乙肝抗病毒药物的一线选择。Pan等在中国进行的TDF多中心、前瞻性国际合作研究结果表明，妊娠晚期应用TDF亦获得完全阻断HBV母婴传播的效果，母婴4年随访安全性良好，文章发表于The New England Journal of Medicine^［17］和Gut^［18］，TDF应用于妊娠期阻断母婴传播被写入指南^［19-22］，使妊娠期抗病毒药物增添了一个新的选择。富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide， TAF）2016年获美国食品药品监督管理局批准上市，作为TDF的升级版，其用药剂量低，靶向肝脏，与TDF有同等的抗病毒效力。已有前瞻性、多中心临床研究^［23］证实TAF在孕期应用的有效性及安全性。相较于TDF，TAF在骨肾安全性方面具有显著优势^［24-26］，在阻断母婴传播方面与TDF效果相当^［27］，即使妊娠全程使用也表现出良好的安全性和有效性^［28］。有研究^［29］表明，TAF在降低转氨酶方面同样展现出优势。基于中国多项研究^［30］结果，《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南（2024年版）》将其与TDF一同列为孕期一线抗病毒药物。

近20年来，笔者团队致力于乙肝孕妇全生育周期管理，建立HBV感染孕妇母婴阻断系统治疗的流程及婴幼儿长期随访体系，累计诊治患者超过4万余例，成功实施了6 000余例乙肝孕妇的抗病毒治疗。2010—2023年，完成了1.25万例乙肝孕妇的诊治、全程管理、长期随访，母婴阻断失败率0.14%，已达到世界卫生组织消除乙肝母婴传播目标。2015年，侯金林教授牵头启动全国“乙肝母婴零传播工程”（“小贝壳”项目），制定了乙肝母婴阻断临床管理流程，并将其推广到全国178家项目医院，共入组30 109例患者，进行了前瞻性真实世界研究，母婴传播率低至0.23%^［31］，为在全国范围内推进乙肝母婴零传播发挥重要作用。

2.2   妊娠期抗病毒治疗指征及时机

中国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^［3］对CHB治疗进行了更新，血清HBV DNA阳性者有以下情况之一，建议抗病毒治疗：有乙型肝炎肝硬化或肝细胞癌家族史；年龄>30岁；无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症或纤维化；HBV相关肝外表现。育龄期慢性HBV感染者免疫耐受期HBV DNA>2×10⁵ IU/mL的孕妇，于妊娠24～28周启动抗病毒治疗，力争消除母婴传播。国内外各类指南在妊娠期乙肝的抗病毒治疗药物、阈值及时机上有些差异。随着我国实施全面放开二孩、三孩生育政策，生育人群年龄偏大、高危妊娠风险较高，目前的治疗策略倾向于更加积极，以更好地控制围生期肝炎活动，消除母婴传播，确保母婴安全，具体进展如表1所示。

表  1  不同指南中慢性HBV感染孕妇妊娠期抗病毒治疗建议

Table  1.  Antiviral therapy recommendations for pregnant women with chronic HBV infection in different guidelines

指南	首选药物	适应证	治疗时机
中国指南2015［14］	TDF/LdT/LAM	>2×106 IU/mL	24～28周
APASL 2016［16］	TDF/LdT	>1×106～7 IU/mL	28～32周
AASLD 2016［15］	LAM/TDF/LdT	>2×105 IU/mL	28～32周
EASL 2017［20］	TDF	>2×105 IU/mL或HBsAg>4 log10 IU/mL	24～28周
AASLD 2018［22］	TDF	>2×105 IU/mL	28～32周
中国指南2019［32］	TDF/LdT	>2×105 IU/mL	24～28周
中国指南2022［3］	TDF	>2×105 IU/mL	24～28周
APASL 2022［19］	TDF	>2×105 IU/mL或HBeAg阳性	24～28周
EASL 2023［21］	TDF	>2×105 IU/mL或HBeAg阳性	24～28周
中国指南2024［30］	TDF/TAF	≥2×105 IU/mL	24～28周

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2.3   慢性HBV感染者妊娠期抗病毒治疗获益

2016年，我国全面放开二孩生育计划，育龄女性群体面临着一胎生育年龄普遍推迟及二孩生育高龄化问题，高血压、糖尿病等慢性疾病发生率上升^［33-34］。慢性疾病显著增加了妊娠期并发症风险，促使高危妊娠的发生率攀升。妊娠期慢性HBV感染肝炎活动多发生于病毒载量高的人群，HBV DNA复制及免疫反应激活是肝损伤的关键因素^［35-36］。慢性HBV感染育龄女性妊娠后激素水平变化，免疫状态改变，肝脏负担加重，肝功能进一步受损^［37］。因此，充分了解慢性HBV感染孕妇疾病自然史及家族史十分重要。免疫耐受期高病毒载量患者接受抗病毒治疗一方面可有效降低病毒载量，减少母婴传播风险，另一方面能够有效防止妊娠期肝炎活动，甚至重症肝炎发生，以维护孕期肝功能稳定，降低因肝炎活动诱发的各类妊娠合并症及并发症风险。CHB患者接受抗病毒治疗可减缓肝脏炎症与肝纤维化进程，控制疾病进展，改善妊娠期疾病状况，显著降低远期发生乙肝相关性肝硬化/肝癌风险，对预后及生存质量具有积极影响。因此，孕期抗病毒治疗在阻断母婴传播、保护母婴安全及改善疾病预后等方面具有良好的临床收益。

针对这一特殊人群应实施综合健康管理策略，包括全面筛查和评估，加强孕前咨询与指导，落实精准的个体化治疗方案，以及覆盖孕前、孕期与产后的全生育周期管理。同时，加强多学科协作，为慢性HBV感染孕产妇在孕期、分娩过程中及产后提供及时有效的医疗干预。

3.   慢性HBV感染孕妇产后管理及治疗策略

慢性HBV感染孕妇产后25%～45%发生肝炎活动或病毒再激活^［38］。因此，对慢性HBV感染孕妇产后持续管理、产后抗病毒治疗方案和效果评估是一个综合性的过程，是获得CHB临床治愈的重要措施，可提升再次妊娠时孕妇的健康保障水平。由于女性产后免疫和激素水平变化引起细胞免疫功能改变，出现肝炎活动，这可能是机体“免疫激活”的一个特殊阶段，成为获得完全治愈的良好时机。

孕妇产后进行规范的长期随访、监测尤为重要，产后1～3个月应进行综合评估并指导后续管理：（1）对于以治疗CHB为目的的CHB孕妇，产后应继续抗病毒治疗并根据病毒学应答和肝脏炎症情况确定治疗方案，治疗中每3个月复查相关指标进行效果评价。（2）以阻断母婴传播为目的的慢性HBV感染孕妇，若HBV DNA不可测、HBsAg与HBeAg滴度明显下降，甚至发生HBeAg血清学转阴^［39］，应继续抗病毒治疗并定期随访。如果HBV DNA>10³ IU/mL，肝功能稳定，可以考虑停药，停药后持续监测；如果有肝炎活动，建议再次启动抗病毒治疗。（3）对于孕期未行抗病毒治疗的慢性HBV感染者，分娩1个月后应复查肝功能和HBV DNA，如肝功能异常且符合抗病毒治疗指征，应及时启动抗病毒治疗。

基于《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^［3］治疗适应证，尤其对于产后年龄>30岁；有乙型肝炎肝硬化或肝细胞癌家族史；无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症或纤维化；存在HBV相关肝外表现的人群，应进行抗病毒治疗和持续监测，按CHB随访流程进行管理，以进一步降低肝炎活动风险，防止肝癌发生。近年研究^［40］表明，干扰素联合核苷（酸）类似物治疗在乙肝患者中能提升HBeAg血清学转换率，并降低停药后复发率。对产后获得HBeAg与HBsAg血清水平显著下降的优势人群可进行核苷（酸）类似物联合干扰素治疗，以达到乙肝临床治愈的目标。

4.   抗病毒治疗对慢性HBV感染孕妇分娩方式的影响

既往研究^［41-42］表明，未接受抗病毒治疗的高病毒载量母亲，择期剖宫产相较于阴道分娩，可降低HBV感染母婴传播风险（10.5% vs 28.0%）。高病毒载量母亲孕期抗病毒治疗后，孕期和分娩时病毒载量显著下降^［43］，婴儿处于低暴露状态，阴道分娩与剖宫产在母婴传播风险上无显著差异^［44］。因此，对于慢性HBV感染孕妇应依据产科指征选择分娩方式，避免无指征剖宫产。

研究^［45］发现，高病毒载量产妇第二产程延长与母婴传播风险的增加呈正相关，孕期抗病毒治疗使临产时母体病毒载量下降，对降低产时母婴传播风险具有重要意义。同时产程中尽量避免不必要的创伤性操作，避免第二产程延长，有助于保护婴儿，对减少母婴传播具有积极作用。另外，安全助产对于减少慢性HBV感染孕妇产时对婴儿的暴露具有同样重要作用，孕妇所生新生儿出生后应尽快移至复苏台，离开母血污染环境，清除体表血液、黏液和羊水；安全断脐后再次清理脐带表面污染物；新生儿冲洗；及时肌注乙肝免疫球蛋白和首剂乙肝疫苗（6 h以内，越早越好），以上均为减少HBV母婴传播的基本措施。

5.   产后继续抗病毒治疗孕妇的母乳喂养问题

母乳是婴儿最理想的天然食物，母乳喂养对婴儿的生长发育具有重要的作用，能促进婴儿免疫系统的成熟完善，有效抵御感染性疾病，母乳喂养有利于母亲产后康复。积极倡导并推进母乳喂养，是维护和提升母婴健康的重要举措。

然而，对于高病毒载量孕妇，其产后母乳喂养是否增加新生儿HBV母婴传播风险尚有争议，APASL指南^［19］指出有效的免疫预防后，在没有乳头破裂、出血等情况下，母乳喂养不会增加母婴传播风险，接受抗病毒治疗的母亲应被鼓励进行母乳喂养。随着各国对孕期HBV高暴露人群抗病毒治疗策略的推广，孕期抗病毒治疗的广泛应用，以及产后抗病毒药物的继续使用，药物对母乳喂养的安全性问题成为讨论热点。Erturk等^［46］研究表明服用TDF产妇母乳中TDF含量极低，婴儿血清中基本检测不到该药物浓度，安全性良好。中国《慢性乙型病毒肝炎防治指南（2019年版）》^［32］及APASL 2022^［19］和EASL 2023^［21］指南均提出接受TDF治疗的母亲可以母乳喂养。Kayes等^［47］检测发现持续口服TAF 4周后，产妇母乳中TAF和TFV（替诺福韦）的含量极低，婴儿药物暴露程度可忽略不计，不影响哺乳。笔者团队研究^［23］显示，口服TDF和TAF治疗的乙肝产妇母乳中TFV含量很低。基于国内外多项研究，《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南（2024年版）^［30］中明确提出，接受TDF或TAF治疗的产妇可以母乳喂养。

6.   结语和展望

妊娠期乙肝抗病毒治疗对防治妊娠期肝炎活动和消除母婴传播具有划时代意义。目前已形成了完整系统的防治策略和方案。在实施过程中，推行更加精准的病毒学及血清学检测技术，评估确切疗效，探索并构建跨学科跨区域的临床管理体系，覆盖慢性HBV感染育龄女性全生育周期。随着乙肝治疗指征的放宽，全孕期抗病毒药物暴露的婴儿数量上升，但长期安全性数据有限，随访时间短。因此建立中国慢性HBV感染孕妇及其婴儿长期随访队列尤为迫切，为抗病毒药物远期安全性提供可靠证据。

未来需要进一步研究：积累TAF 治疗慢性 HBV 感染孕妇所生婴儿长期安全性数据；产后继续抗病毒治疗方案的优化和效果评估；全孕期乙肝抗病毒药物暴露婴儿的长期安全性及对婴儿出生缺陷的影响。妊娠期抗病毒治疗对保障母婴健康、实现消除母婴传播，促进孕产妇产后乙肝临床治愈，以及助力全球2030年前消除病毒性肝炎具有重大意义。