发布日期：2017-11-03
来源：新浪医药
日本药企卫材（Eisai）近日宣布，中国食品和药品监督管理总局（CFDA）已受理其自主研发的新型靶向抗癌药 lenvatinib（品牌名：Lenvima，Kisplyx）一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的新药申请（NDA）。在美国和欧盟，卫材分别在 2017 年 6 月和 2017 年 7 月向 FDA 和 EMA 提交了 lenvatinib 一线治疗 HCC 的新适应症申请。
lenvatinib NDA 的提交，是基于一项 III 期临床研究 REFLECT（Study 304）的数据。该研究是一项多中心、随机、开放标签、全球性 III 期临床研究，在晚期不可切除性 HCC 患者中开展，调查了 lenvatinib 用于一线治疗的疗效和安全性，并与 HCC 标准治疗药物——拜耳靶向抗癌药多吉美（Nexavar，通用名：sorafenib，索拉非尼）进行了对比。研究中，954 例患者以 1:1 的比例随机分配接受 lenvatinib（12mg[体重≥60kg]或 8mg[体重＜60kg]，每日一次，n=478）或 sorafenib（400mg，每日 2 次，n=476）治疗，直至病情进展或不可接受的毒性。该研究的主要终点是总生存期（OS），目的是证明非劣效性；次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）、患者生活质量（QOL）。
该研究的疗效及安全数据如下所示：
· 与 sorafenib 相比，lenvatinib 在 OS 方面达到了非劣效性的统计学标准（lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =13.6 个月 vs 12.3 个月，HR=0.92，95%CI=0.79-1.06），达到了研究的主要终点。
· 与 sorafenib 相比，lenvatinib 在 3 个次要疗效终点（PFS、TTP、ORR）方面均表现出统计学显著和临床意义的改善。具体数据为：中位 PFS（lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =7.4 个月 vs 3.7 个月，HR=0.66，95%CI=0.57-0.77，p＜0.00001）；中位 TTP（lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =8.9 个月 vs 3.7 个月，HR=0.63，95%CI=0.53-0.73，p＜0.00001）；ORR（lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =24% vs 9%，p＜0.00001）。
· EORTC QLQ-C30 和 QLQ-HCC18 问卷量表用于评估患者整体 QOL，2 个治疗组在给药治疗后得分均下降，但在 EORTC QLQ-C30 的 3 个条目（角色功能，疼痛，腹泻）和 QLQ-HCC18 的 2 个条目（营养改变，躯体改变）中，与 sorafenib 相比，lenvatinib 帮助延缓了 QOL 恶化（名义 p 值＜0.01）。
· 安全性方面，lenvatinib 治疗组最常见的 5 种不良事件包括高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻、疲劳，这与 lenvatinib 已知的副作用一致。
lenvatinib：新型靶向药物，抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）
lenvatinib 是由卫材内部研发的一种口服多 RTK 抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关 RTK（包括血小板衍生生长因子 [PDGF] 的受体 PDGFR，KIT 和 RET）外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）和成纤维生长因子（FGF）受体（FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR3）的激酶活性。
截至目前，lenvatinib 已获全球 50 多个国家批准，包括美国、日本、欧洲，以品牌名 Lenvima 上市，用于治疗难治性甲状腺癌。同时，lenvatinib 与依维莫司（everolimus）组合方案已获全球 40 多个国家批准，包括美国和欧盟批准，用于既往已接受 VEGF 靶向疗法治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者的二线治疗。在欧洲，lenvatinib 以品牌名 Kisplyx 上市，治疗 RCC。
目前，卫材正在评估 lenvatinib 治疗多种类型肿瘤的潜力。一项 III 期研究正评估 lenvatinib 分别联合依维莫司和默沙东 PD- 1 免疫疗法 Keytruda（pembrolizumab）一线治疗 RCC。一项 Ib/II 期研究正在调查 lenvatinib 联合 Keytruda 在选定的实体瘤（子宫内膜癌、非小细胞肺癌、RCC、尿路上皮癌、头颈癌、黑色素瘤），该组合治疗 HCC 的一项 Ib 期研究也在进行中。此外，卫材也在日本启动了一项 Ib 期研究，评估 lenvatinib 联合百时美施贵宝 PD- 1 免疫疗法 Opdivo（nivolumab）治疗 HCC。
值得一提的是，今年 4 月，拜耳靶向抗癌药 Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）获 FDA 批准，用于 sorafenib 治疗期间病情进展的不可切除性 HCC 患者的二线治疗。（详见新浪医药文章：拜耳 Stivarga 获 FDA 批准 成为近 10 年来首个肝癌新药）
在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第二大病因，每年新增大约 78 万例，死亡大约 75 万例。在中国，每年大约增加 39.5 万新病例，死亡 38 万例，约占全球病例数的 50%。
HCC 约占原发性肝癌病例的 85%-90%。HCC 与慢性肝病有关，尤其是肝硬化。根据最近的一项调查，非乙肝 / 非丙肝 - 肝细胞癌正呈上升趋势。在临床上，手术切除是治疗 HCC 的第一选择。然而，在很多情况下，例如切除术后复发或在确诊时已为晚期，由于疾病已转移至全身各处，并不适合进行手术切除治疗，治疗选择非常有效。因此，HCC 极度难以治疗，该领域存在着一个重大的未满足医疗需求。
lenvatinib NDA 的提交，是基于一项 III 期临床研究 REFLECT（Study 304）的数据。该研究是一项多中心、随机、开放标签、全球性 III 期临床研究，在晚期不可切除性 HCC 患者中开展，调查了 lenvatinib 用于一线治疗的疗效和安全性，并与 HCC 标准治疗药物——拜耳靶向抗癌药多吉美（Nexavar，通用名：sorafenib，索拉非尼）进行了对比。研究中，954 例患者以 1:1 的比例随机分配接受 lenvatinib（12mg[体重≥60kg]或 8mg[体重＜60kg]，每日一次，n=478）或 sorafenib（400mg，每日 2 次，n=476）治疗，直至病情进展或不可接受的毒性。该研究的主要终点是总生存期（OS），目的是证明非劣效性；次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）、患者生活质量（QOL）。
该研究的疗效及安全数据如下所示：
· 与 sorafenib 相比，lenvatinib 在 OS 方面达到了非劣效性的统计学标准（lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =13.6 个月 vs 12.3 个月，HR=0.92，95%CI=0.79-1.06），达到了研究的主要终点。
· 与 sorafenib 相比，lenvatinib 在 3 个次要疗效终点（PFS、TTP、ORR）方面均表现出统计学显著和临床意义的改善。具体数据为：中位 PFS（lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =7.4 个月 vs 3.7 个月，HR=0.66，95%CI=0.57-0.77，p＜0.00001）；中位 TTP（lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =8.9 个月 vs 3.7 个月，HR=0.63，95%CI=0.53-0.73，p＜0.00001）；ORR（lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =24% vs 9%，p＜0.00001）。
· EORTC QLQ-C30 和 QLQ-HCC18 问卷量表用于评估患者整体 QOL，2 个治疗组在给药治疗后得分均下降，但在 EORTC QLQ-C30 的 3 个条目（角色功能，疼痛，腹泻）和 QLQ-HCC18 的 2 个条目（营养改变，躯体改变）中，与 sorafenib 相比，lenvatinib 帮助延缓了 QOL 恶化（名义 p 值＜0.01）。
· 安全性方面，lenvatinib 治疗组最常见的 5 种不良事件包括高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻、疲劳，这与 lenvatinib 已知的副作用一致。
lenvatinib：新型靶向药物，抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）
lenvatinib 是由卫材内部研发的一种口服多 RTK 抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关 RTK（包括血小板衍生生长因子 [PDGF] 的受体 PDGFR，KIT 和 RET）外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）和成纤维生长因子（FGF）受体（FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR3）的激酶活性。
截至目前，lenvatinib 已获全球 50 多个国家批准，包括美国、日本、欧洲，以品牌名 Lenvima 上市，用于治疗难治性甲状腺癌。同时，lenvatinib 与依维莫司（everolimus）组合方案已获全球 40 多个国家批准，包括美国和欧盟批准，用于既往已接受 VEGF 靶向疗法治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者的二线治疗。在欧洲，lenvatinib 以品牌名 Kisplyx 上市，治疗 RCC。
目前，卫材正在评估 lenvatinib 治疗多种类型肿瘤的潜力。一项 III 期研究正评估 lenvatinib 分别联合依维莫司和默沙东 PD- 1 免疫疗法 Keytruda（pembrolizumab）一线治疗 RCC。一项 Ib/II 期研究正在调查 lenvatinib 联合 Keytruda 在选定的实体瘤（子宫内膜癌、非小细胞肺癌、RCC、尿路上皮癌、头颈癌、黑色素瘤），该组合治疗 HCC 的一项 Ib 期研究也在进行中。此外，卫材也在日本启动了一项 Ib 期研究，评估 lenvatinib 联合百时美施贵宝 PD- 1 免疫疗法 Opdivo（nivolumab）治疗 HCC。
值得一提的是，今年 4 月，拜耳靶向抗癌药 Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）获 FDA 批准，用于 sorafenib 治疗期间病情进展的不可切除性 HCC 患者的二线治疗。（详见新浪医药文章：拜耳 Stivarga 获 FDA 批准 成为近 10 年来首个肝癌新药）
在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第二大病因，每年新增大约 78 万例，死亡大约 75 万例。在中国，每年大约增加 39.5 万新病例，死亡 38 万例，约占全球病例数的 50%。
HCC 约占原发性肝癌病例的 85%-90%。HCC 与慢性肝病有关，尤其是肝硬化。根据最近的一项调查，非乙肝 / 非丙肝 - 肝细胞癌正呈上升趋势。在临床上，手术切除是治疗 HCC 的第一选择。然而，在很多情况下，例如切除术后复发或在确诊时已为晚期，由于疾病已转移至全身各处，并不适合进行手术切除治疗，治疗选择非常有效。因此，HCC 极度难以治疗，该领域存在着一个重大的未满足医疗需求。
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