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我国部分地区慢性HBV感染者HDV感染情况调查
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.04.009
An investigation of hepatitis D virus infection among patients with chronic hepatitis B virus infection in some regions of China
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摘要:
目的 了解目前我国部分地区慢性HBV感染者丁型肝炎病毒(HDV) 感染流行情况。 方法 2021年3月—2022年6月从全国10个省市自治区收集3 131例慢性HBV感染者血清，用抗-HDV IgG酶联免疫试剂检测全部血清标本。对抗-HDV IgG阳性标本用巢式逆转录聚合酶链式反应(nRT-PCR) 法检测HDV RNA。对HDV RNA阳性标本的nRT-PCR扩增产物测序后进行序列分析，确定HDV基因型。分析抗-HDV IgG阳性患者的临床特征。计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。 结果 3 131例慢性HBV感染者的抗-HDV IgG阳性率为0.70%(22/3 131)，内蒙古自治区、新疆维吾尔自治区、北京市和湖南省慢性HBV感染者的抗-HDV IgG阳性率分别为1.81%(16/886)、0.88%(2/226)、0.28%(2/708) 和1.00%(2/200)，其中内蒙古自治区慢性HBV感染者抗-HDV IgG阳性率显著高于北京市(P=0.004)，其余地区间比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。对内蒙古自治区慢性HBV感染者临床特征分析发现，抗-HDV IgG阳性组蒙古族患者(P=0.001)、ALT异常患者(P=0.007) 和抗病毒治疗患者(P=0.029) 的比例显著高于抗-HDV IgG阴性组，而中位HBV DNA水平明显较低(P=0.030)。共检出19例HDV RNA阳性标本，均为HDV基因1型。 结论 我国不同地区HDV流行率差异较大，内蒙古自治区慢性HBV感染者中HDV流行率较高。我国北方部分省市的HDV流行基因型主要为1型。 Abstract:Objective To investigate the prevalence of hepatitis D virus (HDV) infection among patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection in some regions of China. Methods Serum samples were collected from 3 131 patients with chronic HBV infection in 10 provinces, cities, and autonomous regions of China from March 2021 to June 2022, and anti-HDV IgG ELISA was used for the detection of all serum samples. Nested reverse transcription-polymerase chain reaction (nRT-PCR) was used to detect HDV RNA in anti-HDV IgG-positive samples, and the nRT-PCR amplification products of HDV RNA-positive samples were sequenced and analyzed to determine HDV genotype. The clinical features of anti-HDV IgG-positive patients were analyzed. The Mann-Whitney U rank sum test was used for comparison of continuous data between two groups, and the chi-square test or the Fisher's exact test was used for comparison of categorical data between two groups. Results The positive rate of anti-HDV IgG in the 3 131 patients with chronic HBV infection was 0.70% (22/3 131), and that in the patients with chronic HBV infection in Inner Mongolia Autonomous Region, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Beijing, and Hunan Province was 1.81% (16/886), 0.88% (2/226), 0.28% (2/708), and 1.00% (2/200), respectively; the patients with chronic HBV infection in Inner Mongolia Autonomous Region had a significantly higher positive rate of anti-HDV IgG than those in Beijing (P=0.004), and there was no significant difference between the other regions (P > 0.05). Clinical features of the patients with chronic HBV infection in Inner Mongolia Autonomous Region showed that compared with the anti-HDV IgG-negative group, the anti-HDV IgG-positive group had a significantly higher proportion of patients with Mongol nationality (P=0.001), abnormal alanine aminotransferase (P=0.007), or antiviral treatment (P=0.029), as well as a significantly lower median HBV DNA level (P=0.030). A total of 19 HDV RNA-positive samples were identified, all of which had HDV genotype 1. Conclusion The prevalence rate of HDV varies greatly across different regions of China, with a higher prevalence rate of HDV in patients with chronic HBV infection from Inner Mongolia Autonomous Region. HDV genotype 1 is the predominant genotype in some provinces and cities of northern China. -
Key words:
- Hepatitis B Virus /
- Hepatitis Delta Virus /
- Anti-HDV IgG /
- Genotype
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丁型肝炎病毒(HDV) 是δ病毒科δ病毒属的唯一成员，是一种缺陷病毒，需要乙型肝炎表面抗原(HBsAg) 参与才能复制和组装成完整病毒体[1]。HDV通过与HBV相同的钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP) 受体进入肝细胞[2]。虽然HDV从发现至今已40余年，但科学界和公众对其关注有限[3]。我国1992年和1996年的HDV流行率调查结果显示，HBsAg携带者HDV抗体流行率分别为1.15%和1.46%[4-5]。此后，我国暂无全国性的HDV流行情况调查数据。近年来，多篇系统综述[6-7]研究结果显示，我国HBsAg携带者HDV抗体流行率为2.1%~5.57%，远高于早期报道结果。HBV感染者感染HDV表现为HBV/HDV联合感染和重叠感染2种形式[8]。有研究[9]认为，慢性丁型肝炎是导致终末期肝病的重要原因，70%的慢性丁型肝炎患者在确诊后5~10年可进展为肝硬化，15%的患者仅需1~2年即可进展为肝硬化[10]。与HBV单独感染者相比，HBV/HDV合并感染者肝细胞癌(HCC) 发生风险与死亡风险更高(OR值分别为1.97、2.05)[11]。另外，对于慢性乙型肝炎、乙型肝炎相关肝硬化和乙型肝炎相关肝癌患者，其感染HDV的风险分别是无症状HBsAg携带者的3.56倍、6.75倍和5.61倍[11]。目前我国为HBV中度流行国家，约有7 000万慢性HBV感染者，其中慢性乙型肝炎患者2 000万~3 000万，HBV相关肝硬化和HCC患者分别为100万和30万[12]。因此，有必要对HBV感染者的HDV感染情况进行筛查，以利于指导患者的临床管理和治疗。刘慧敏等[13]发现，近10年间，我国西南医院HBsAg阳性患者的HDV筛查率仅1.6% (13 585/832 144)，建议加大筛查力度，重视丁型肝炎。由于系统综述研究结果差异大，大样本的真实世界研究开展少，所以目前我国HDV的真实流行情况仍未知。本研究对我国10个省市自治区12家医院收集的慢性HBV感染者血清标本进行检测，了解我国不同地区HBV感染者的HDV感染流行情况。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
2021年3月—2022年6月，从全国10个省、自治区和直辖市的12家医院共收集HBsAg阳性慢性HBV感染者(包括HBsAg阳性携带者、慢性乙型肝炎患者、乙型肝炎肝硬化患者和乙型肝炎肝癌患者) 血清3 131例，其中赤峰市传染病防治医院500例，内蒙古国际蒙医医院300例，呼和浩特市第二医院86例，哈尔滨医科大学附属四院400例，吉林市传染病医院100例，北京市佑安医院708例，中南大学湘雅二医院200例，广西医科大学第一附属医院203例，安徽省立医院217例，新疆维吾尔自治区中医医院226例，西安交通大学第一附属医院135例，成都市公共卫生临床医疗中心56例。血清标本采集后于-20 ℃冰箱保存，通过冷链运输至北京大学医学部病原生物系实验室。HBsAg阳性携带状态、慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化的诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版) 》[14]，乙型肝炎肝癌的诊断参照《原发性肝癌诊疗规范(2019年版) 》[15]。同时，收集患者的基本人口学信息，以及乙型肝炎血清学指标5项、HBV DNA、肝功能、HCV和HIV检测结果等。
1.2 抗-HDV IgG检测
应用万泰抗-HDV IgG试剂检测全部3 131例血清标本，其中500例血清标本并用贝尔抗-HDV IgG试剂检测(包括来自内蒙古标本450例、北京30例、湖南20例，其中含有全部万泰试剂检出抗-HDV IgG阳性标本)，2种试剂均获得北京食品药品监督管理局批准。严格按照各厂家说明书进行操作。任一试剂检测结果呈阳性即认为该标本抗-HDV IgG阳性。
1.3 HDV RNA检测
采用德国Qiagen公司“QIAamp Viral RNA Mini Kit”对抗-HDV IgG阳性标本进行HDV RNA提取。应用巢式逆转录聚合酶链式反应(nested reverse transcription- polymerase chain reaction, nRT-PCR) 扩增部分HDV基因序列，先采用赛默飞世尔公司逆转录试剂“RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit”将HDV RNA转录为cDNA；然后采用翌圣生物科技公司“Hieff CanaceⓇ Gold High Fidelity DNA Polymerase高保真DNA聚合酶”进行nRT-PCR反应。严格按试剂说明书进行操作。nRT-PCR引物见参考文献[16]，第一轮引物序列为：HDV-819 (5′-TCC CTT AGC CAT CCG AGT GGA C-3′) 和HDV-1303 (5′-AGG GTT CAC CGA CAA GGA GAG G-3′)。第二轮引物序列为：HDV-856 (5′-GGA TGC CCA GGT CGG ACC G-3′) 和HDV-1282 (5′-AAG GAA GGC CCT CGA GAA CAA G-3′)。引物由上海生工生物工程股份有限公司合成。
1.4 HDV基因型检测
将抗-HDV IgG阳性标本的nRT-PCR产物送至上海生工生物工程股份有限公司进行序列测定。采用Bioedit软件对测序结果进行预处理；从NCBI GenBank数据库下载8个HDV基因型的参考序列(见参考文献[17])，采用MEGA 7.0软件构建基于邻位连接法的系统发育树进行基因型分析。
1.5 统计学方法
采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以M(P25~P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料以频数和百分比表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。HBV DNA水平以log10 IU/mL表示。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 慢性HBV感染者抗-HDV IgG阳性率
本研究共采集到3 131例慢性HBV感染者血清，共检出抗-HDV IgG阳性血清标本22例(0.70%)，其中内蒙古自治区886例标本检出抗-HDV IgG阳性标本16例(1.81%)；北京市708例标本检出2例(0.28%)；湖南省200例标本检出2例(1.00%)；新疆维吾尔自治区226例标本检出2例(0.88%)，其余省市自治区均未检出抗-HDV IgG阳性标本。慢性HBV感染者的抗-HDV IgG阳性率及地理分布见图 1。经χ2检验，内蒙古自治区的抗-HDV IgG阳性率显著高于北京市 (P=0.004) 和其他地区(除内蒙古外的其余9个地区) (P＜0.001)，其余地区间抗-HDV IgG阳性率比较均无显著差异(P值均＞0.05)。
图 1 我国部分地区慢性HBV感染者HDV感染流行率Figure 1. Prevalence rates of HDV infection among patients with chronic HBV infection in some areas of China对各类慢性HBV感染者分层分析，发现内蒙古地区的慢性乙型肝炎患者和乙型肝炎肝硬化患者抗-HDV IgG阳性率显著高于其他地区[慢性乙型肝炎: 1.71% (9/525) vs 0.31% (4/1 298), P=0.003; 乙型肝炎肝硬化: 6.06% (2/33) vs 0.23% (1/437), P=0.014]。对内蒙古地区有明确诊断的720例各类慢性HBV感染者的抗-HDV IgG阳性率比较，发现HBsAg携带者、慢性乙型肝炎患者和乙型肝炎肝硬化患者的抗-HDV IgG阳性率逐渐升高，分别为0.63% (1/160)、1.71% (9/525)和6.06% (2/33)，但各类型患者的抗-HDV IgG阳性率比较无显著差异(P值均＞0.05)，2例乙型肝炎肝癌患者抗-HDV IgG均阴性(表 1)。其他地区(除内蒙古外的其余9个地区)抗-HDV IgG阳性患者较少(5例)，有明确诊断的2 106例慢性HBV感染者中，各类患者的抗-HDV IgG阳性率比较均无显著差异(P＞0.05)。
表 1 内蒙古地区有明确诊断的720例各类慢性HBV感染者抗-HDV IgG阳性率Table 1. The positive rate of anti-HDV IgG in 720 patients with chronic HBV infection with definite diagnosis in Inner Mongolia临床诊断 例数 抗-HDV IgG阳性
[例(%)]HBsAg携带者 160 1(0.63) 慢性乙型肝炎 525 9(1.71) 乙型肝炎肝硬化 33 2(6.06) 肝癌 2 0(0.00) 合计 720 12(1.67) 2.2 抗-HDV IgG阳性标本HDV RNA检测
22例抗-HDV IgG阳性标本经nRT-PCR检测，有19例HDV RNA阳性，内蒙古自治区标本HDV RNA阳性率为1.69% (15/886)，北京市标本为0.14% (1/708)，湖南省标本为0.50% (1/200)，新疆维吾尔自治区标本为0.88% (2/226)。各省市自治区HDV RNA阳性标本检出情况见图 1。内蒙古自治区标本HDV RNA阳性率明显高于北京市(P=0.002) 和其他地区(除内蒙古外的其余9个地区) (P＜0.001)。对19例HDV RNA阳性标本进行序列测定，利用MEGA 7.0软件构建基于邻位连接法的系统发育树，结果显示，19条HDV序列均与HDV-1型聚类成簇，属于HDV基因1型。
2.3 HDV感染者临床特征分析
2.3.1 总体HDV感染者临床特征分析
根据抗-HDV IgG检测结果，对慢性HBV感染者的临床特征进行统计分析，因部分患者临床信息缺失，在表 2中已标出每项检查有数据患者的例数(n)。3 131例患者中，抗-HDV IgG阳性22例，阴性3 109例。抗-HDV IgG阳性组与阴性组的年龄及性别差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。研究共采集到1 702例患者的抗病毒治疗史信息，其中71.21% (1 212/1 702) 进行过抗病毒治疗，抗-HDV IgG阳性组抗病毒治疗率为90.91%(10/11)，阴性组为71.08%(1 202/1 691)；同时阳性组HBV DNA为1.48 (1.48 ~ 2.95) log10 IU/mL，阴性组为2.00 (1.30 ~ 3.43) log10 IU/mL，组间差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。共收集到2 826例患者的临床诊断信息，诊断为乙型肝炎相关肝硬化/肝癌患者共684例，其中抗-HDV IgG阴性组681例，抗-HDV IgG阳性组3例，两组比较无统计学差异(P＞0.05)。根据慢性HBV感染者民族信息分为汉族、蒙古族和其他少数民族，经Fisher精确检验，抗-HDV IgG阳性组蒙古族患者的比例(47.37%, 9/19) 明显高于抗-HDV IgG阴性组(5.47%, 125/2 287) (P＜0.001)。其余指标(如HBV感染相关指标、肝功能指标) 在两组间的比较均无统计学差异(P值均＞0.05)。
表 2 抗-HDV IgG阳性和阴性慢性HBV感染者临床特征Table 2. Clinical characteristics of anti-HDV IgG positive and negative patients with chronic HBV infection临床特征 慢性HBV感染者 抗-HDV IgG阴性 抗-HDV IgG阳性 统计值 P值 男/女(例) 1 842/1 160
(n=3 002)1 830/1 150
(n=2 980)12/10
(n=22)χ2=0.434 0.510 年龄(岁) 47.00(37.00~56.00)
(n=2 996)47.00(37.00~56.00)
(n=2 974)46.00(40.75~54.00)
(n=22)Z=0.382 0.702 民族(汉/蒙古族/其他, 例) 2 037/134/135
(n=2 306)2 027/125/135
(n=2 287)10/9/0
(n=19)χ2=27.535 ＜0.001 临床诊断(慢性乙型肝炎合并肝硬化/肝癌, 例) 470/214
(n=2 826)467/214
(n=2 809)3/0
(n=17)χ2=1.203 0.719 抗病毒治疗史(有/无, 例) 1 212/490
(n=1 702)1 202/489
(n=1 691)10/1
(n=11)0.194 HBV DNA(log10 IU/mL) 2.00(1.30~3.43)
(n=2 762)2.00(1.30~3.43)
(n=2 740)1.48(1.48~2.95)
(n=22)Z=0.821 0.412 HBsAg阳性[例(%)] 2 741(97.79)
(n=2 803)2 721(97.77)
(n=2 783)20(100.00)
(n=20)＞0.05 HBeAg阳性[例(%)] 927(37.62)
(n=2 464)921(37.64)
(n=2 447)6(35.29)
(n=17)χ2=0.040 0.842 抗-HBc阳性[例(%)] 2 196(83.69)
(n=2 624)2 178(83.64)
(n=2 604)18(90.00)
(n=20)0.759 抗HCV阳性[例(%)] 19(1.03)
(n=1 842)19(1.04)
(n=1 826)0(0.00)
(n=16)＞0.05 抗HIV阳性[例(%)] 9(0.50)
(n=1 797)9(0.51)
(n=1 782)0(0.00)
(n=15)＞0.05 ALT(U/L) 25.08(17.00~39.20)
(n=2 851)25.00(17.00~39.00)
(n=2 831)26.04(14.98~50.63)
(n=20)Z=0.335 0.738 ALT＞40 U/L[例(%)] 686(24.06)
(n=2 851)678(23.95)
(n=2 831)8(40.00)
(n=20)0.113 AST(U/L) 26.00(20.00~38.00)
(n=2 838)26.00(20.00~38.00)
(n=2 818)24.69(20.83~36.50)
(n=20)Z=0.206 0.837 AST＞40 U/L[例(%)] 623(21.95)
(n=2 838)620(22.00)
(n=2 818)3(15.00)
(n=20)0.593 ALP(U/L) 78.00(63.0~99.00)
(n=2 573)78.00(63.00~99.00)
(n=2 555)75.05(64.00~94.58)
(n=18)Z=0.342 0.733 GGT(U/L) 26.00(16.00~44.00)
(n=2 577)26.00(16.00~44.00)
(n=2 559)24.63(12.75~50.50)
(n=18)Z=0.161 0.872 PLT(×109/L) 183.00(123.00~231.80)
(n=2 523)182.50(123.53~231.80)
(n=2 506)190.00(92.50~237.00)
(n=17)Z=0.348 0.728 TBil(μmol/L) 16.30(12.16~23.20)
(n=2 833)16.30(12.20~23.20)
(n=2 815)12.50(10.18~19.35)
(n=18)Z=1.753 0.080 AFP(ng/mL) 2.85(1.92~4.88)
(n=2 380)2.86(1.92 ~4.90)
(n=2 368)2.24(1.76 ~2.79)
(n=12)Z=1.959 0.050 注：n表示有数据患者的例数。 2.3.2 内蒙古自治区HDV感染者临床特征分析
本研究检测出的抗-HDV IgG阳性患者主要来自内蒙古地区，所以对内蒙古地区抗-HDV IgG阳性和阴性慢性HBV感染者的临床特征进行比较分析。本研究共采集到内蒙古自治区慢性HBV感染者血清886例，抗-HDV IgG阳性组16例，阴性组870例，性别和年龄在两组间比较无统计学差异(P值均＞0.05)。抗-HDV IgG阳性组蒙古族患者占比60.00%(9/15)、ALT异常(ALT＞40 U/L) 患者占比57.14%(8/14)、进行过抗病毒治疗患者占比87.50%(7/8)，均显著高于阴性组(P值均＜0.05)。而抗-HDV IgG阳性组患者的HBV DNA水平中位数[1.90(1.48~3.07) log10 IU/mL] 显著低于阴性组[2.85(1.48~5.00) log10 IU/mL, P=0.030](图 2)。其余指标如AST、ALP、GGT、HBsAg、HBeAg等在抗-HDV IgG阳性和阴性组间均无显著差异(P值均＞0.05)。
图 2 内蒙古地区抗-HDV IgG阳性和阴性慢性HBV感染者临床特征比较Figure 2. Clinical characteristics of anti-HDV IgG positive and negative patients with chronic HBV infection in Inner Mongolia3. 讨论
HDV通过HBV/HDV联合感染或重叠感染2种形式导致急性或慢性丁性肝炎，加速乙型肝炎患者的疾病进展[18]。7%~14%的HBV/HDV重叠感染者或2%~3%的HBV/HDV联合感染者可发展为重症肝炎，90%的HBV/HDV重叠感染者或2%~5%的HBV/HDV联合感染者可转为慢性丁型肝炎[19]。慢性丁型肝炎是最严重形式的病毒性肝炎，且疾病进展迅速[20]。由于丁型肝炎无特异性疾病表现，若未进行HDV检测，难以区分单纯乙型肝炎和HBV/HDV联合或重叠感染，因此，有必要对HBV感染者进行HDV感染筛查，使HBV感染者知晓自己的HDV感染情况，有利于丁型肝炎患者的进一步临床管理和治疗。目前，无论是欧美国家还是我国的HDV筛查率均较低，这也是很多国家无法获得准确HDV流行病学数据的原因之一[13, 21-22]。一些国际指南[23-25]建议对所有慢性HBV感染者或有HDV感染风险因素的HBsAg阳性患者进行HDV感染筛查。当下，丁型肝炎治疗药物研发已取得很大进展，HDV进入抑制剂——Hepcludex于2020年7月获得欧洲药品管理局有条件批准上市，用于治疗血浆(或血清) HDV RNA阳性的代偿期成人慢性丁型肝炎，其他靶点抗HDV治疗药物的临床试验也在推进[26]。因此，及时掌握HDV感染流行情况，识别HDV感染者，可使患者尽早纳入临床管理，控制病情发展，减少终末期肝病发生，也有利于实现世界卫生组织提出的2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标[3]。
系统综述研究[6-7]结果提示，我国HBsAg携带者HDV抗体流行率有所上升，但不同研究结果差异较大，我国现阶段真实的HDV感染流行情况仍需进一步研究。Roggenbach等[27]收集了我国11个省市自治区的3 065例HBsAg阳性患者血清，对HDV流行情况进行分析，结果显示，内蒙古自治区和新疆维吾尔自治区HDV流行率偏高，分别为13.9%和3.9%，其余9个省市未检出HDV抗体阳性标本。王彦[28]对我国7个省市自治区的3 000例慢性乙型肝炎患者进行HDV流行情况调查，发现单独慢性乙型肝炎患者的HDV流行率为0.85%，HIV/HBV合并感染者的HDV流行率为7.91%，四川省(13.88%) 和广西壮族自治区(5.32%) HDV流行率偏高，与纳入研究的HIV/HBV合并感染者比例高有关。本研究对来自全国10个省市自治区的3 131例慢性HBV感染者进行HDV感染情况调查，发现内蒙古自治区、北京市、湖南省和新疆维吾尔自治区慢性HBV感染者的抗- HDV IgG阳性率分别为1.81%(16/886)、0.28%(2/708)、1.00%(2/200)和0.88%(2/226)，其余地区未检出，总体抗-HDV IgG阳性率为0.70%(22/3 131)。内蒙古自治区慢性HBV感染者抗-HDV IgG阳性率较高，并且蒙古族患者阳性率显著高于汉族和其他民族，其原因可能与民族习惯有关，蒙古族使用刀具的机会较多，这可能会使当地人感染血源性传播疾病的可能性增加，导致HDV流行率较高；也可能与地理位置毗邻HDV高流行区(蒙古国) 有关[27]。王彦[28]研究报道，少数民族(以彝族为主) HDV感染者的比例也明显高于汉族。以上研究结果提示，HDV在我国处于低流行态势，不同地区HDV流行率差异大，高风险人群的HDV流行率高。不同研究对同一地区筛查得出的HDV流行率存在差别，可能与研究的地理区域、纳入研究的人群类别及使用的HDV抗体检测试剂不同有关。
另外，本研究在内蒙古地区慢性HBV感染者中发现，HBV/HDV合并感染者接受抗病毒治疗比例高、HBV DNA水平显著低于HBV单独感染者，而ALT异常患者比例显著高于HBV单独感染者。Jang等[29]发现与单独慢性乙型肝炎患者相比，合并HDV感染的患者在抗HBV治疗1年和2年后ALT异常的风险分别增加30倍和10倍。既往研究[28, 30-31]也发现，HDV感染可抑制HBV复制或HBeAg表达，HDV感染者ALT水平反复波动，ALT异常患者比例更高，可能与HDV感染后进一步加重乙型肝炎患者肝损伤有关。因此，建议对抗病毒治疗后无生化学应答的慢性乙型肝炎患者，尤其是HBV DNA低水平患者，进行HDV感染相关检查。但Liao等[32]发现，对慢性乙型肝炎患者，HDV感染者的HBV DNA水平明显低于HBV单独感染者；而对终末期肝病患者，HDV感染者的HBV DNA水平却明显较高，可能提示HDV抑制HBV复制与肝病进展情况有关。
本研究存在一些不足之处。由于本研究为多中心研究，各医院开展的检测项目有差异，收集的临床资料不够完善，部分患者检测项目信息缺失，给临床数据分析造成影响。其次，本研究中大部分患者都接受过乙型肝炎抗病毒治疗，重症肝病患者比例少，可能会影响HDV流行率的估计。除用于治疗乙型肝炎外，聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα) 是目前国外指南唯一推荐用于治疗丁型肝炎的药物，持续病毒学应答率为20%~30%[10, 33]。因此，对于使用PEG-IFNα治疗的乙型肝炎患者，若合并HDV感染，也有一定治疗效果。核苷(酸) 类似物是另一类用于治疗乙型肝炎的药物，虽然对丁型肝炎无治疗效果或效果甚微，但可有效控制乙型肝炎患者的病情进展[34]。研究[35]认为，HDV抗体阳性率随肝病严重程度而明显增加，在轻症肝病患者中发现HDV抗体阳性患者的概率小。另外，本研究未招募到高风险人群(如HIV、HCV感染者，静脉吸毒者，高风险性行为者等)，而有研究[6]发现，这部分人群的HDV感染率显著高于普通HBV感染者。
综上所述，本研究中3 131例慢性HBV感染者的HDV IgG抗体流行率为0.70% (22/3 131)，不同地区HDV流行率差异大，内蒙古自治区抗-HDV IgG抗体阳性率(1.81%) 相对较高。HDV RNA阳性感染者的HDV基因型均为1型。本研究发现我国部分地区HDV流行率较低，但考虑到HDV流行的地区差异、人群差异和HDV感染后的疾病特点，建议对重点地区和高风险人群加大HDV筛查力度，使丁型肝炎患者能获得及时有效治疗；在开展全国乙型肝炎血清流行病学调查时，对HBsAg阳性人群检测抗-HDV IgG，了解我国一般人群的抗-HDV IgG流行率。
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图 1 我国部分地区慢性HBV感染者HDV感染流行率
Figure 1. Prevalence rates of HDV infection among patients with chronic HBV infection in some areas of China
图 2 内蒙古地区抗-HDV IgG阳性和阴性慢性HBV感染者临床特征比较
Figure 2. Clinical characteristics of anti-HDV IgG positive and negative patients with chronic HBV infection in Inner Mongolia
表 1 内蒙古地区有明确诊断的720例各类慢性HBV感染者抗-HDV IgG阳性率
Table 1. The positive rate of anti-HDV IgG in 720 patients with chronic HBV infection with definite diagnosis in Inner Mongolia
临床诊断 例数 抗-HDV IgG阳性
[例(%)]HBsAg携带者 160 1(0.63) 慢性乙型肝炎 525 9(1.71) 乙型肝炎肝硬化 33 2(6.06) 肝癌 2 0(0.00) 合计 720 12(1.67) 
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表 2 抗-HDV IgG阳性和阴性慢性HBV感染者临床特征
Table 2. Clinical characteristics of anti-HDV IgG positive and negative patients with chronic HBV infection
临床特征 慢性HBV感染者 抗-HDV IgG阴性 抗-HDV IgG阳性 统计值 P值 男/女(例) 1 842/1 160
(n=3 002)1 830/1 150
(n=2 980)12/10
(n=22)χ2=0.434 0.510 年龄(岁) 47.00(37.00~56.00)
(n=2 996)47.00(37.00~56.00)
(n=2 974)46.00(40.75~54.00)
(n=22)Z=0.382 0.702 民族(汉/蒙古族/其他, 例) 2 037/134/135
(n=2 306)2 027/125/135
(n=2 287)10/9/0
(n=19)χ2=27.535 ＜0.001 临床诊断(慢性乙型肝炎合并肝硬化/肝癌, 例) 470/214
(n=2 826)467/214
(n=2 809)3/0
(n=17)χ2=1.203 0.719 抗病毒治疗史(有/无, 例) 1 212/490
(n=1 702)1 202/489
(n=1 691)10/1
(n=11)0.194 HBV DNA(log10 IU/mL) 2.00(1.30~3.43)
(n=2 762)2.00(1.30~3.43)
(n=2 740)1.48(1.48~2.95)
(n=22)Z=0.821 0.412 HBsAg阳性[例(%)] 2 741(97.79)
(n=2 803)2 721(97.77)
(n=2 783)20(100.00)
(n=20)＞0.05 HBeAg阳性[例(%)] 927(37.62)
(n=2 464)921(37.64)
(n=2 447)6(35.29)
(n=17)χ2=0.040 0.842 抗-HBc阳性[例(%)] 2 196(83.69)
(n=2 624)2 178(83.64)
(n=2 604)18(90.00)
(n=20)0.759 抗HCV阳性[例(%)] 19(1.03)
(n=1 842)19(1.04)
(n=1 826)0(0.00)
(n=16)＞0.05 抗HIV阳性[例(%)] 9(0.50)
(n=1 797)9(0.51)
(n=1 782)0(0.00)
(n=15)＞0.05 ALT(U/L) 25.08(17.00~39.20)
(n=2 851)25.00(17.00~39.00)
(n=2 831)26.04(14.98~50.63)
(n=20)Z=0.335 0.738 ALT＞40 U/L[例(%)] 686(24.06)
(n=2 851)678(23.95)
(n=2 831)8(40.00)
(n=20)0.113 AST(U/L) 26.00(20.00~38.00)
(n=2 838)26.00(20.00~38.00)
(n=2 818)24.69(20.83~36.50)
(n=20)Z=0.206 0.837 AST＞40 U/L[例(%)] 623(21.95)
(n=2 838)620(22.00)
(n=2 818)3(15.00)
(n=20)0.593 ALP(U/L) 78.00(63.0~99.00)
(n=2 573)78.00(63.00~99.00)
(n=2 555)75.05(64.00~94.58)
(n=18)Z=0.342 0.733 GGT(U/L) 26.00(16.00~44.00)
(n=2 577)26.00(16.00~44.00)
(n=2 559)24.63(12.75~50.50)
(n=18)Z=0.161 0.872 PLT(×109/L) 183.00(123.00~231.80)
(n=2 523)182.50(123.53~231.80)
(n=2 506)190.00(92.50~237.00)
(n=17)Z=0.348 0.728 TBil(μmol/L) 16.30(12.16~23.20)
(n=2 833)16.30(12.20~23.20)
(n=2 815)12.50(10.18~19.35)
(n=18)Z=1.753 0.080 AFP(ng/mL) 2.85(1.92~4.88)
(n=2 380)2.86(1.92 ~4.90)
(n=2 368)2.24(1.76 ~2.79)
(n=12)Z=1.959 0.050 注：n表示有数据患者的例数。
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