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HBV前C、C、BCP区位点变异与中医证型的相关性分析
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.04.017
Association of gene mutations in the pre-C, C, and basic core promoter regions of hepatitis B virus with traditional Chinese medicine syndrome types
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摘要:
目的 探讨慢性乙型肝炎(CHB)患者HBV的前C区、C区、基本核心启动子(BCP)区位点变异与中医证型的相关性。 方法 回顾性分析2014年11月—2018年6月于河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科门诊及病房诊治的CHB患者临床资料。收集并记录患者的基本情况、HBV血清学指标、HBV各位点变异情况及中医四诊信息，参照病毒性肝炎的中医辨证标准，对各病例进行辨证分型，继而分析HBV前C、C、BCP区位点变异与中医证型的相关性。计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料多组之间及两两比较采用Kruskal-Wallis H检验。 结果 纳入235例CHB患者中，湿热内结证101例，肝郁脾虚证88例，瘀血阻络证17例，肝肾阴虚证19例，脾肾阳虚证10例。性别、年龄、病程在不同中医证型中存在显著差异(χ2=17.389、H=173.280、H=86.520，P值均＜0.01)。CHB患者年龄在HBV前C、C、BCP区位点变异间差异有统计学意义(H=30.150，P＜0.001)。HBV前C、C、BCP区变异的CHB患者其中医证型分布存在显著差异(χ2=58.117，P＜0.001)，主要证型为湿热内结证和肝郁脾虚证，两证型所占比例为80.43%。湿热内结证易出现A1762T、G1764A位点变异，肝郁脾虚证易出现G1896A、A1762T、G1764A位点变异，瘀血阻络证和肝肾阴虚证均易出现G1764A位点变异，脾肾阳虚证易出现I97L位点变异。 结论 CHB患者HBV前C、C、BCP区位点变异与中医证型存在一定的关联性，湿热内结证及肝郁脾虚证最常见，脾肾阳虚证易发生I97L位点变异。 Abstract:Objective To investigate the association of gene mutations in the pre-C, C, and basic core promoter (BCP) regions of hepatitis B virus (HBV) with traditional Chinese medicine (TCM) syndrome types in patients with chronic hepatitis B (CHB). Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of CHB patients who were diagnosed and treated at the outpatient service and ward of Spleen, Stomach, and Hepatobiliary Department, The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, from November 2014 to June 2018. Related clinical data were collected and recorded, including general information, HBV serological markers, HBV gene mutations, and information obtained by four TCM diagnostic methods. Syndrome differentiation and typing were performed for each patient with reference to the criteria for TCM syndrome differentiation of viral hepatitis, and the association of gene mutation in the pre-C, C, and BCP regions of HBV with TCM syndrome types was analyzed. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and the Kruskal-Wallis H test was used for comparison of continuous data between multiple or two groups. Results A total of 235 patients with CHB were enrolled, among whom 101 had internal retention of damp-heat, 88 had stagnation of liver Qi and spleen deficiency, 17 had blood stasis obstructing the collaterals, 19 had liver-kidney Yin deficiency, and 10 had spleen-kidney Yang deficiency. There were significant differences in sex, age, and course of disease between the patients with different TCM syndrome types (χ2=17.389, H=173.280, H=86.520, all P < 0.01), and there was a significant difference in age between the CHB patients with gene mutations in the pre-C, C and BCP regions of HBV (H=30.150, P < 0.001). There was a significant difference in the distribution of TCM syndrome types between the CHB patients with gene mutations in the pre-C, C and BCP regions of HBV (χ2=58.117, P < 0.001), and internal retention of damp-heat and stagnation of liver Qi and spleen deficiency were major TCM syndrome types accounting for 80.43%. The patients with internal retention of damp-heat tended to have A1762T and G1764A mutations, and those with stagnation of liver Qi and spleen deficiency tended to have G1896A, A1762T, and G1764A mutations; G1764A mutation was often observed in the patients with blood stasis obstructing the collaterals or liver-kidney Yin deficiency, and I97L mutation was often observed in the patients with spleen-kidney Yang deficiency. Conclusion Gene mutations in the pre-C, C, and BCP regions of HBV are associated with TCM syndrome types in CHB patients, and internal retention of damp-heat and stagnation of liver Qi and spleen deficiency are the most common TCM syndrome types. I97L mutation is often observed in patients with spleen-kidney Yang deficiency. -
Key words:
- Hepatitis B, Chronic /
- Point Mutation /
- Symptom Complex /
- TCM Science
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慢性乙型肝炎(CHB)是由嗜肝病毒HBV引起的一种慢性感染性疾病，全球肝硬化和肝细胞癌患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%[1-2]，我国肝硬化和肝细胞癌患者中，这两个比例分别为60%和80%[3]。抗病毒药物是治疗CHB的最主要手段, 基因变异直接影响抗病毒药物的疗效。本研究组在临床观察中发现有些初诊的患者在应用抗病毒药物之前就已经发生了HBV的位点变异，异致抗病毒药物应答不佳，运用中药对这些患者进行辨证施治，可明显改善这一情况，取得了良好的临床效果。既往研究[4-5]也表明HBV基因变异与中医证型有一定的相关性，本研究通过回顾性分析HBV患者前C、C、BCP区位点变异与中医证型的相关性，以提高中医药辨证治疗HBV前C、C、BCP区位点变异患者的临床疗效。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2014年11月—2018年6月河南中医药大学第一附属医院肝胆脾胃科门诊及住院的发生HBV基因突变的CHB患者。纳入标准：(1)西医诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]中CHB诊断标准；(2)中医辨证标准参照《病毒性肝炎中医辨证标准(2017年版)》[7]进行中医辨证，分为湿热内结证、肝郁脾虚证、瘀血阻络证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证5种证型；(3)年龄为18~70岁；(4)检测发现HBV-BCP区(1762ntA＞T、1764ntG＞A)、前C区(1862nt G＞T、1896ntG＞A、1899ntG＞A)、C区(L60V、S87G、I97L)等常见基因位点有1个或多个发生变异；(5)HBV DNA＞103 IU/ml。排除标准：(1)怀孕或处于哺乳期的女性；(2)合并其他类型的肝病，如自身免疫性肝炎、药物性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝炎或其他类型病毒性肝炎，如甲型、丙型、戊型等；(3)失代偿肝硬化及肝癌患者；(4)有严重的其他系统疾病及精神疾病。
1.2 研究方法
通过电子病历系统人工收集患者年龄、性别、HBV DNA水平、HBV五项定量检测及HBV前C、C/BCP区基因常见变异位点等指标。
中医辨证分型：在2名副高或以上级别医生指导下进行，培训2名主治中医师进行辨证，意见不统一时向上级医师询问，并协商完成辨证分型。
1.3 伦理学审查
本研究通过河南中医药大学第一附属医院临床伦理委员会批准，批号：2018YL-048。所有患者均签署知情同意书。
1.4 统计学方法
采用SPSS 21.0处理数据。计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料以x±s表示，多个独立样本及两两之间比较用Kruskal-Wallis H检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
共纳入235例CHB患者, 其中男151例(64.3%)，女84例(35.7%)，年龄29~69岁；病程多分布在10~16年；有乙型肝炎家族史者147例，占比为62.6%。
2.2 CHB中医证型与性别、家族史、年龄、病程的关系
235例CHB患者中，湿热内结证101例，肝郁脾虚证88例，瘀血阻络证17例，肝肾阴虚证19例，脾肾阳虚证10例。女性辨证多为瘀血阻络证及肝肾阴虚证，而男性则多见于其余3种证型，性别在中医证型分布中存在显著差异(P＜0.01)；年龄分布在中医证型间具有显著差异(P＜0.001)，其中湿热内结证患者整体年龄最小，肝郁脾虚证患者年龄次之，其余3种证型患者年龄相对较大，且后3种证型相比年龄差异均无统计学意义(P值均＞0.05)；病程在不同中医证型间差异有统计学意义(P＜0.001)，湿热内结证患者病程最短，肝郁脾虚证患者次之，而余3种证型患者病程相对较长，且后3种证型相比病程差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 1)。
表 1 CHB中医证型与性别、家族史、年龄、病程的关系指标 湿热内结证(n=101) 肝郁脾虚证(n=88) 瘀血阻络证(n=17) 肝肾阴虚证(n=19) 脾肾阳虚证(n=10) 统计值 P值 性别(例) χ2=17.389 0.002 男 59 71 7 6 8 女 21 35 11 13 4 家族史(例) χ2=0.229 0.994 有 49 67 12 11 8 无 31 39 6 7 5 年龄(岁) 34.9±4.5 42.3±5.91) 55.5±6.61)2) 52.4±6.91)2) 51.5±8.41)2) H=173.280 ＜0.001 病程(年) 10.2±4.5 13.6±4.11) 18.2±4.01)2) 17.5±3.31)2) 15.1±3.51)2) H=86.520 ＜0.001 注：与湿热内结证相比，1)P＜0.01，与肝郁脾虚证相比，2)P＜0.05。 2.3 HBV前C、C、BCP区常见变异位点与性别、年龄、病程之间的关系
前C区变异24例(10.2%)，C区变异18例(7.7%)，BCP区变异52例(22.1%)，前C、C区联合变异26例(11.1%)，C、BCP区联合变异33例(14.0%)，前C、BCP区联合变异45例(19.1%)，前C、C、BCP区联合变异37例(15.7%)。性别、病程在不同HBV前C、C、BCP区位点变异间差异无统计学意义(P值均＞0.05)；CHB患者年龄在HBV前C、C、BCP区位点变异间差异有统计学意义(P＜0.001)(表 2)。
表 2 HBV前C、C、BCP区位点变异与性别、年龄及病程之间的关系HBV变异类型 例数 性别(例) 年龄(岁) 病程(年) 男 女 前C区变异 24 15 9 41.8±6.9 13.8±3.7 C区变异 18 9 9 46.8±8.0 14.5±4.2 BCP区变异 52 39 13 39.9±9.01) 12.5±5.0 前C、C区双变异 26 19 7 40.1±7.2 12.8±4.5 C、BCP区双变异 33 22 11 40.6±9.2 11.6±5.2 前C、BCP区双变异 45 30 15 40.3±8.5 12.5±5.1 前C、C、BCP区联合变异 37 25 12 40.4±8.9 12.7±5.1 统计值 χ2=4.522 H=30.150 H=10.707 P值 0.606 ＜0.001 0.152 注：与C区变异相比，1)P＜0.05。 2.4 HBV前C、C、BCP区基因变异与中医证型的关系
235例发生变异的患者中，湿热内结证101例(42.98%)，肝郁脾虚证88例(37.45%)，瘀血阻络证17例(7.23%)，肝肾阴虚证19例(8.09%)，脾肾阳虚证10例(4.26%)；主要证型为湿热内结证及肝郁脾虚证，二者所占比例为80.43%。HBV前C、C、BCP区变异的CHB患者其中医证型分布存在显著差异(χ2=58.117，P＜0.001)(表 3)。
表 3 HBV前C、C、BCP区位点变异和中医证型关系HBV变异类型 湿热内结证(例) 肝郁脾虚证(例) 瘀血阻络证(例) 肝肾阴虚证(例) 脾肾阳虚证(例) 前C区变异 2 18 2 2 0 C区变异 2 7 3 2 4 BCP区变异 34 10 3 5 0 前C、C区双变异 7 14 2 2 1 C、BCP区双变异 16 13 1 2 1 前C、BCP区双变异 22 15 4 2 2 前C、C、BCP区联合变异 18 11 2 4 2 235例HBV前C、C、BCP变异的CHB患者中其A1762T位点发生变异次数145次，G1764A 151次，G1862T 36次，G1896A 93次，G1899A 36次，L60V 20次，S87G 39次，I97L 84次。湿热内结证易出现A1762T、G1764A位点变异，肝郁脾虚证易出现G1896A、A1762T、G1764A位点变异，瘀血阻络证易出现G1764A位点变异，肝肾阴虚证易出现G1764A位点变异，脾肾阳虚证易出现I97L位点变异(表 4)。
表 4 HBV各变异位点分布情况变异位点 湿热内结证 肝郁脾虚证 瘀血阻络证 肝肾阴虚证 脾肾阳虚证 A1762T[例(%)] 82(81.2) 44(50.0) 7(41.2) 9(47.3) 3(30.0) G1764A[例(%)] 83(82.2) 46(52.3) 8(47.0) 10(52.6) 4(40.0) G1862T[例(%)] 15(14.9) 14(15.9) 2(11.8) 3(15.8) 2(20.0) G1896A[例(%)] 30(29.7) 45(51.1) 7(41.2) 7(36.8) 4(40.0) G1899A[例(%)] 14(13.9) 15(17.0) 3(17.6) 2(10.5) 2(20.0) L60V[例(%)] 6(5.9) 7(8.0) 3(17.6) 3(15.8) 1(10.0) S87G[例(%)] 16(15.8) 17(19.3) 2(11.8) 2(10.5) 2(20.0) I97L[例(%)] 32(34.6) 34(38.6) 5(29.4) 7(36.8) 6(60.0) 3. 讨论
中医学认为人体感受湿热疫毒之邪为病毒性肝炎的始动因素，而其慢性化的主要内因则为正气亏虚，CHB患者多表现出正虚邪恋的状态，为HBV基因变异提供了基础，而基因背景可能是证候形成的主要原因之一，证候是基因多态性和多功能基因异常表达的表型[8]，本次研究发现HBV前C、C、BCP区变异的CHB患者中以湿热内结证及肝郁脾虚证为主，证型的分布规律和既往研究报道的结果相似[9-10]。
本研究还发现湿热内结证患者整体病程最短、年龄最小，肝郁脾虚证患者次之，而余3种证型患者病程相对较长、年龄相对较大，新病多实，久病多虚，初期感染湿热疫毒之邪，多以湿热内结为主要表现；正气亏虚是乙型肝炎患者慢性化的主要原因，而脾虚是其主要方面之一，且随着病情的发展多会出现虚实夹杂，故久病患者多有肝郁脾虚、瘀血阻络、肝肾阴虚、脾肾阳虚的表现。此外还发现年龄相对较小，在30~50岁的CHB患者，HBV前C、C、BCP区基因变异的比例更大，而这些患者的中医证型以湿热内结证和肝郁脾虚证为主，进一步支持了CHB患者HBV前C、C、BCP区位点变异与中医证型之间存在相关性，可能是因为其抗病毒治疗的时间相对偏短，体内HBV复制活跃，相应的发生变异的频次就更高。HBV前C、C、BCP变异的CHB患者中其A1762T和G1764A位点变异比例最高，这与王耀[11]、吴小飞等[12]的研究结果一致，前C区及BCP区变异可使病毒复制能力大大提高[13-14]。脾肾阳虚证I97L为主要变异位点，而湿热内结证、肝郁脾虚证、瘀血阻络证和肝肾阴虚证G1764A为主要变异位点，说明I97L位点变异可能是脾肾阳虚证的易感基因。
总之，本研究提示CHB患者HBV前C、C、BCP区位点变异与中医证型存在相关性，以湿热内结证和肝郁脾虚证为主，支持中医证候具有特定的基因组学基础的观点，其中证型分布与性别、年龄和病程均有关系，而位点变异只与年龄有关，其具体的机制需要扩大样本量，以及结合基础实验继续进行深入的研究。
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表 1 CHB中医证型与性别、家族史、年龄、病程的关系
指标 湿热内结证(n=101) 肝郁脾虚证(n=88) 瘀血阻络证(n=17) 肝肾阴虚证(n=19) 脾肾阳虚证(n=10) 统计值 P值 性别(例) χ2=17.389 0.002 男 59 71 7 6 8 女 21 35 11 13 4 家族史(例) χ2=0.229 0.994 有 49 67 12 11 8 无 31 39 6 7 5 年龄(岁) 34.9±4.5 42.3±5.91) 55.5±6.61)2) 52.4±6.91)2) 51.5±8.41)2) H=173.280 ＜0.001 病程(年) 10.2±4.5 13.6±4.11) 18.2±4.01)2) 17.5±3.31)2) 15.1±3.51)2) H=86.520 ＜0.001 注：与湿热内结证相比，1)P＜0.01，与肝郁脾虚证相比，2)P＜0.05。 
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表 2 HBV前C、C、BCP区位点变异与性别、年龄及病程之间的关系
HBV变异类型 例数 性别(例) 年龄(岁) 病程(年) 男 女 前C区变异 24 15 9 41.8±6.9 13.8±3.7 C区变异 18 9 9 46.8±8.0 14.5±4.2 BCP区变异 52 39 13 39.9±9.01) 12.5±5.0 前C、C区双变异 26 19 7 40.1±7.2 12.8±4.5 C、BCP区双变异 33 22 11 40.6±9.2 11.6±5.2 前C、BCP区双变异 45 30 15 40.3±8.5 12.5±5.1 前C、C、BCP区联合变异 37 25 12 40.4±8.9 12.7±5.1 统计值 χ2=4.522 H=30.150 H=10.707 P值 0.606 ＜0.001 0.152 注：与C区变异相比，1)P＜0.05。
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表 3 HBV前C、C、BCP区位点变异和中医证型关系
HBV变异类型 湿热内结证(例) 肝郁脾虚证(例) 瘀血阻络证(例) 肝肾阴虚证(例) 脾肾阳虚证(例) 前C区变异 2 18 2 2 0 C区变异 2 7 3 2 4 BCP区变异 34 10 3 5 0 前C、C区双变异 7 14 2 2 1 C、BCP区双变异 16 13 1 2 1 前C、BCP区双变异 22 15 4 2 2 前C、C、BCP区联合变异 18 11 2 4 2
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表 4 HBV各变异位点分布情况
变异位点 湿热内结证 肝郁脾虚证 瘀血阻络证 肝肾阴虚证 脾肾阳虚证 A1762T[例(%)] 82(81.2) 44(50.0) 7(41.2) 9(47.3) 3(30.0) G1764A[例(%)] 83(82.2) 46(52.3) 8(47.0) 10(52.6) 4(40.0) G1862T[例(%)] 15(14.9) 14(15.9) 2(11.8) 3(15.8) 2(20.0) G1896A[例(%)] 30(29.7) 45(51.1) 7(41.2) 7(36.8) 4(40.0) G1899A[例(%)] 14(13.9) 15(17.0) 3(17.6) 2(10.5) 2(20.0) L60V[例(%)] 6(5.9) 7(8.0) 3(17.6) 3(15.8) 1(10.0) S87G[例(%)] 16(15.8) 17(19.3) 2(11.8) 2(10.5) 2(20.0) I97L[例(%)] 32(34.6) 34(38.6) 5(29.4) 7(36.8) 6(60.0)
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