发布日期：2018-01-09
来源：交医临床研究中心
疑问：一般认为随机对照临床试验各组样本量一定要均等，真的有必要吗？
样本量均等
样本量均等一般是指各组样本量绝对均等，或在总样本量大小为奇数时近似相等。
RCT试验报告中出现各比较组的样本量大小均等的情况非常普遍，Clarisse Dibao-Dina等对RCT试验样本量进行系统评价发现，报道组间样本量不均等的RCT仅占4.7%，也就是说高达95.3%的RCT各组样本量均等。
限制性随机化方法(Restricted randomization)可以控制出现非期望的样本不平衡的概率。换句话说，如果研究者希望各组的样本大小相等，应该使用限制随机化。然而简单的非限制随机（Simple randomization,）类似于重复抛硬币、掷骰子，各组的样本量应该显示出随机变异性，也就是说容易出现各组样本量不平衡的现象。
坚持均等样本量存在风险
一味追求各组样本量相等可能会带来一些风险。采用限制性随机化强制各组样本量相等，有可能会破坏随机化的不可预测性。
在RCT试验中，尤其是采用置换区组随机化的非双盲试验中，绝对均等的样本量不但对提高统计学检验效能没有什么帮助，而且可能破坏试验的不可预测性，产生选择偏倚。
一旦破坏随机化的不可预测性，研究者可以预测到随后的分配分组，他们就会改变行为，引入选择偏倚。在入组患者时，排除不利于研究结果的受试者进入试验组，而纳入更多有利于试验结果的对象进入试验组。甚至采用其他方法引导预后较好的患者进入试验组，预后较差的患者进入对照组。
接受不均等样本量的可能
首先，组间样本量上轻微差异并不会严重影响统计学检验效能（请注意啊小伙伴，是轻微差异）。一般来说限制性随机化方法通常能提高统计学检验效能，并平衡各比较组的样本量大小，但是限制性随机分组并不需要产生完全相等的样本大小，组间样本量轻微不均等不会严重影响统计学检验效能。
其次，在某些情况下，假如在前期试验中试验组相比对照组显示出卓越疗效，从伦理角度来说应考虑将更多患者随机分配至疗效显著更好的试验组，分配较少患者至对照组。例如ATTRACTION-2研究，Nivolumab治疗晚期胃癌或胃-食管结合部肿瘤，之前进行的两项临床研究均显示出抗PD-1治疗对化疗难治性胃癌或胃-食管结合部肿瘤的初步疗效，因此在随机对照3期注册临床试验中随机分配比例选择为2:1，患者以2:1随机分配接受Nivolumab或安慰剂治疗。
总的来说，一味追求组间样本量绝对均等是不必要的。过多采用限制性随机方法追求绝对均等的组间样本量不仅存在潜在破坏随机不可预测性的风险，而且可能引入新的选择偏倚。在某些情况下，例如前期研究显示试验组疗效优于对照组的情况下，采用组间样本量不均等的随机分配比例2:1，甚至更高比例，从伦理学角度更符合患者利益。此外，整体来看目前RCT试验中非限制性的完全随机化使用较少，而限制性随机方法使用过多。建议在充分理解RCT试验随机不可预测性的重要性的前提下，恰当采用完全不可预测的简单完全随机化方法，并且不要过高估计各组样本量均等的价值。
