PI3K/Akt signaling pathway and hepatic fibrosis

母婴传播是HBV主要的传播方式之一，也是造成HBV慢性感染的主要原因^［1］。加强慢性HBV感染育龄期女性的全程管理，不仅关系到母婴的安全性和阻断HBV母婴传播，对于世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎对公共卫生的威胁”这一目标的实现也是至关重要的。我国孕产妇HBsAg阳性率约为6.3%^［2］，孕期可能发生慢性乙型肝炎（CHB）活动，因此，针对此人群肝功能、HBV血清学标志物和HBV DNA等指标的监测非常重要。符合抗病毒治疗适应证孕妇应接受抗病毒治疗，产后应继续抗病毒治疗和定期随访。同时，高病毒载量慢性HBV感染孕妇孕期应抗病毒治疗以降低HBV DNA水平，阻断HBV母婴传播，产后停药并随访^［3-4］。因产后免疫功能和激素水平变化，3.5%～44.7%的慢性HBV感染孕妇可出现产后肝炎活动^［5-9］。慢性HBV感染孕妇无论是否接受抗病毒治疗干预，在妊娠期和产后都有一定比例的肝炎活动，甚至出现重症化倾向。因此，本文将针对慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动的临床特征、发病机制、预测因素及治疗策略进行阐述，帮助临床医生更好地监测慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动及治疗管理。

1.   慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动的临床特点

慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动表现为ALT水平升高和HBV DNA波动，甚至可伴有HBeAg和HBsAg血清学转换^［10-11］，伴或不伴乏力及相应的消化道症状。ALT升高标准从ALT≥正常值上限（ULN）、2～5×ULN，甚至ALT≥5～10×ULN。当ALT≥10×ULN时，有发生肝功失代偿伴有胆红素明显上升、凝血机制异常等肝衰竭的风险。慢性HBV感染孕妇在产后4～6周和9～12周是发生肝炎活动的高峰期，产后绝大部分的ALT水平升高为轻到中度，但仍可发生在产后24周甚至48周。因此，慢性HBV感染孕妇在产后早期应监测HBV DNA和ALT水平变化，可能有助于发现严重肝炎风险，尽早抗病毒治疗有助于肝功能的恢复和降低肝衰竭的发生风险。

一项回顾性临床研究^［12］收集慢性HBV感染孕妇分娩时及分娩后6、24、36和48周时的肝功能、HBV血清学标志物和HBV DNA等指标水平变化，并收集抗病毒治疗药物的种类和停药时间：408例慢性HBV感染孕妇妊娠期间服用抗病毒药物阻断HBV母婴传播，与未服用药物孕妇相比，分娩时的ALT、AST、HBV DNA和HBeAg水平差异均有统计学意义；慢性HBV感染孕妇分娩后6周或停药后6周为肝炎活动高发期，分娩后所有患者的ALT、AST、TBil、Alb水平在6周内均出现上升趋势；173例在产后6周内即首次出现ALT水平异常，分娩后48周内共有231例发生肝炎活动。另一项前瞻性队列研究^［13］收集了417例高病毒载量慢性HBV感染孕妇（无论是否妊娠期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播）在妊娠期及分娩后6、12、24、36和48周时的肝功能、HBV血清学标志物和HBV DNA等指标水平变化，分析慢性HBV感染孕妇在妊娠期和产后肝炎活动的临床特征。结果显示，妊娠期慢性HBV感染者无论是否抗病毒治疗，在妊娠期和产后均有一定比例的肝炎活动，产后肝炎活动率（44.6%）明显高于妊娠期（12.8%），在产后6周左右达到高峰，这可能是慢性HBV感染产妇抗病毒治疗的时机。由于98%慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动发生在产后24周内，停药后的随访应至少在产后24周。

2.   慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动的发病机制和预测因素

大部分慢性HBV感染孕妇在妊娠前处于免疫耐受期，妊娠期间肝脏疾病也相对稳定。慢性HBV感染产妇的T淋巴细胞免疫特性变化可能在打破免疫耐受方面起一定作用，激活和杀伤功能相关的指标可能有助于提示慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动。慢性HBV感染孕妇妊娠期由于肾上腺皮质类固醇、雌激素和黄体酮的增加，导致细胞免疫受到抑制，使孕妇耐受异体胎儿。产后由于这些因素消除，慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动。慢性HBV感染产妇外周血调节性T淋巴细胞（Treg）数量减少，自然杀伤细胞数量增多，细胞毒性增强，辅助性T淋巴细胞（Th）1/2以Th1为主，Th17/Treg以Th17为主。自然杀伤细胞可能通过非抗原特异性机制引起肝脏炎症，CD8⁺ T淋巴细胞数量增加，HBV特异性T淋巴细胞反应从妊娠期功能障碍中恢复。在产后炎症的背景下，产后皮质醇迅速下降，特别是HBV DNA和细胞因子诱导的HBV特异性T淋巴细胞反应增强，是产后肝炎活动的主要原因^［14］。慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动者，用流式细胞术检测分娩前后CD8⁺ T淋巴细胞簇的表型、功能及细胞因子。CD8⁺ T淋巴细胞激活被增强，特别是TEMRA亚群的激活存在显著差异，表达穿孔素和颗粒酶B的CD8⁺ T淋巴细胞的频率增加，Treg数量降低，CD4⁺ T淋巴细胞或CD8⁺ T淋巴细胞产生的IFN-γ与IL-10的比值高于无产后肝炎活动者^［15-16］。

高病毒载量慢性HBV感染孕妇孕期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播是否影响产后肝炎活动意见并不一致^［17-19］。产后停药时HBV DNA水平相对较低同时伴有HBsAg和HBeAg降低的产妇，常发生产后肝炎活动。年龄<29岁、HBeAg<700 S/CO和HBV DNA 3～5 log₁₀ IU/mL是慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动的预测因素。将抗病毒治疗停药时间推迟到产后6～12周，并不能降低产后肝炎发生率^［20］。产后肝炎活动恢复的时间与分娩时HBV DNA水平相关，在分娩时ALT水平升高或HBV DNA≥5 log₁₀ IU/mL可预测慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动^［21-22］。但也有研究^［23］报道，年龄、HBeAg阳性、基线HBV DNA、基线ALT、妊娠和胎次未被发现是慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动的预测因素。无论是否孕期接受抗病毒治疗，慢性HBV感染孕妇产后均有出现ALT水平异常的风险，治疗组与未治疗组无显著差异^［24］。产后即刻至产后3个月停用抗病毒药物的肝脏生化指标异常率无明显差异^［25-28］。一项北美地区回顾性多种族的真实世界临床研究^［29］结果显示，19%慢性HBV感染孕妇产后有肝炎活动，尤其在产后富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）停药者，21%的产妇需要再次抗病毒治疗。未抗病毒治疗孕妇产后肝炎活动率54%，仅有1例肝衰竭产妇在产后第13个月行肝移植。HBeAg阳性孕妇产后平均17个月获得HBeAg阴转率37%，平均30个月获得HBsAg阴转率2.9%。慢性HBV感染孕妇孕期抗病毒治疗产后停药，产后12周血清HBcrAg（OR=4.52，95%CI：2.58～7.92）和HBsAg（OR=2.52，95%CI：1.13～5.65）水平与产后肝炎活动有关，可能是产后12周需要继续抗病毒治疗的预测指标^［30］。另一项探讨慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动相关因素的研究^［31］发现，产后肝炎活动主要发生在分娩后4周，HBeAg阳性和妊娠糖尿病与分娩后的肝炎活动有关。因此，需要额外关注HBeAg阳性慢性HBV感染合并糖尿病孕妇产后肝炎活动。

3.   慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动抗病毒治疗策略

对于妊娠期ALT水平升高的慢性HBV感染孕妇，如果妊娠或分娩时HBeAg有从基线下降的趋势，可通过延长抗病毒治疗至48周以上以提高HBeAg血清转换率。慢性HBV感染的孕妇，无论孕期是否抗病毒治疗，产后应每4～6周监测肝功能、HBV血清学标志物和HBV DNA等指标，若随访期间评估符合慢性HBV感染抗病毒治疗适应证，个体化启动抗病毒治疗方案。如果无干扰素禁忌证，以聚乙二醇干扰素为基础的治疗更有利于分娩后HBeAg或HBsAg血清清除；若产后考虑到母乳喂养，推荐口服抗病毒药物治疗，如TDF或富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide，TAF）；在极少数情况下，产后肝炎恶化将是严重的，甚至发生肝衰竭，应积极TDF或TAF治疗^［32-33］。

慢性HBV感染孕妇孕期抗病毒治疗HBV DNA和HBeAg水平下降显著，产后继续抗病毒治疗，HBsAg和HBeAg水平下降更快，能够获得较高的HBeAg清除和血清学转换，部分患者可获得HBsAg清除^{［8，34-35］}。一项北京佑安医院慢性HBV感染孕妇孕期抗病毒治疗研究^［36］显示，在产后6周未停药状态下，对30例ALT≥2×ULN同时HBV DNA较基线下降≥2 1og₁₀ IU/mL或/和HBeAg下降≥20%者采用干扰素为基础的联合治疗，病毒学应答率93.3%、HBeAg清除率56.7%和HBsAg的清除率26.7%。一项HBeAg阴性慢性HBV感染产妇应用聚乙二醇干扰素治疗48周的有效性和安全性研究^［37］中，HBsAg阴转率和血清转换率分别为51.06%和40.43%。基线HBsAg水平、第24周HBsAg水平和产后肝炎活动与聚乙二醇干扰素治疗48周HBsAg阴转显著相关，无严重不良事件报告。因此，在HBeAg阴性慢性HBV感染产妇中，聚乙二醇干扰素治疗可以实现高比例的临床治愈，具有可靠的安全性，特别是对于经历产后肝炎活动和基线HBsAg水平较低的患者。

4.   小结

综上所述，慢性HBV感染孕妇是特殊人群，无论孕妇是否采用抗病毒治疗阻断HBV母婴传播，产后均有一定比例的肝炎活动，甚至重症化，需要密切随访。有产后肝炎活动者可采用口服TDF或TAF抗病毒治疗，或以聚乙二醇干扰素为基础的治疗，可达到更高的治疗目标。