Clinical effect and safety of magnesium isoglycyrrhizinate in treatment of autoimmune-like drug-induced liver injury

胆道出血定义为胆道系统出血，是上消化道出血的少见来源。随着肝胆胰手术和介入手术的广泛开展，医源性原因已逐渐取代创伤和其他病患，成为胆道出血的主要原因^［1-3］。轻微胆道出血可通过保守治疗或内窥镜进行治疗^［4］，而致命性医源性胆道出血（lethal iatrogenic hemobilia，LIH）则为诊疗操作导致的危及生命的胆道大出血，必须积极抢救治疗^［5-6］。由于临床上及时诊断往往比较困难，可能会耽误LIH的治疗。因此，应该保持对上消化道出血中源自胆道的高度警惕^［7-9］。既往文献^［10-14］多以病例报告和综述形式为主，数据资料较少。本文收集同期上消化道出血住院患者中确诊为LIH并得到治疗的患者的临床资料并行回顾性分析和总结。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

2009年8月—2023年7月南京医科大学第一附属医院收治的269例上消化道出血住院患者中，将术中即刻发现的动脉活动性胆道出血、血压持续下降和内外科治疗不能奏效的患者定义为LIH，纳入LIH患者24例。

1.2   研究方法

回顾性分析24例LIH患者的病因、血管造影结果和动脉腔内治疗方法等临床资料。23例患者使用明胶海绵颗粒和弹簧圈进行经动脉栓塞（TAE），1例患者使用覆膜支架进行隔离。

1.3   血管造影和血管内治疗

一旦诊断为LIH，立即行急诊血管造影，并实施术中生命体征监测。血管内手术由高级介入放射科医生在局部麻醉下进行。先行腹腔动脉造影，延迟相位成像有助于肝实质和门静脉显示。如果腹腔动脉造影不能显示明确的出血源，则进一步推进导管分别作左右肝动脉造影。怀疑存在异位肝动脉时，需要加做肠系膜上动脉造影。

评估血管造影结果以确定出血部位、出血征象和起源动脉。重点关注医源性操作的肇事部位：包括穿刺通道周围的肝实质、引流导管或胆道支架的周边、动脉吻合和胆肠吻合处等。根据血管造影的阳性结果，首先考虑TAE治疗。同轴引入2.7-Fr微导管（Progreat，日本泰尔茂公司）。对于肝段水平的动脉分支出血，首先用明胶海绵颗粒（350～560 µm，日本爱丽康公司）栓塞分支的远端，然后使用0.018in的微弹簧圈（MicroNester，美国库克公司）栓塞近端动脉支，直到分支完全阻塞。对于肝动脉主干和一级分支的出血，仅使用微弹簧圈栓塞靶动脉的远端和近端。对于难以栓塞或需要保留肝动脉主干的大型假性动脉瘤，则使用覆膜支架进行隔离。更换7F鞘管并引入7F引导导管，然后使用Viabahn （Viabahn，美国戈尔公司）支架，其直径略大于靶血管直径的10%～20%，并在瘤颈部位两侧/端部延伸约10～15 mm，以确保适当的封堵和充分的覆盖。

1.4   疗效评价标准

血管内手术的效果主要评估技术成功率、手术相关并发症和长期疗效临床随访。技术上的成功被定义为有效阻止血管造影发现的胆道出血，血管内治疗后患者血流动力学稳定。手术相关并发症包括动脉夹层、弹簧圈移位、支架内急性血栓形成或支架脱位。TAE的并发症包括肝坏死、脓肿形成和急性肝衰竭。长期疗效评价通过临床随访治疗止血后有无再出血复发。

1.5   统计学方法

采用SPSS 22.0进行数据分析，计数资料以百分比表示，计量资料以中位数（最小值～最大值）表示。

2.   结果

2.1   LIH溯源

收集的24例LIH患者临床资料见表1。LIH的原因包括肝硬化行PLB（n=1）、梗阻性黄疸行PTCD（n=9）、门静脉高压行TIPS（n=1）、胆管结石行胆道探查（n=2）、残余胆管结石行T管胆道镜检查（n=1），胆囊切除术治疗胆石症和胆囊癌（n=3），PPPD治疗胰腺癌、胆管癌或壶腹周围癌（n=4），OLT治疗肝细胞癌（n=1），Roux-en-Y胆总管空肠吻合术治疗术后胆管癌复发（n=1），OLT术后胆道狭窄的ERCP治疗（n=1）。

表  1  24例LIH患者的临床资料

Table  1.  Overview of clinical features， management and outcome in 24 patients with LIH

项目	数值
年龄（岁）	64（40～90）
男/女（例）	16/8
LIH病因（例）
PLB/PTCD/TIPS/ERCP	1/9/1/1
PPPD/胆道探查/胆囊切除术/胆道镜检查/胆总管空肠吻合术/OLT	4/2/3/1/1/1
LIH发病时间（例）
医源性创伤后即刻	2
24 h内	4
24 h以上	18
CT/彩超/减影血管造影（例）	15/21/24
假性动脉瘤	15
肝动脉分支截断	3
造影剂外渗	5
动静脉-胆管瘘	3
动脉腔内手术（例）
动脉栓塞	23
支架移植物隔绝术	1
技术成功率（例）
止血成功	23
止血失败	1
并发症	4
注：PLB，经皮肝活检；PTCD，经皮肝胆管引流术；TIPS，经颈静脉肝内门体分流术；ERCP，内镜逆行胰胆管造影；PPPD，保留幽门的胰十二指肠切除术；OLT，原位肝移植。

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2.2   LIH发病情况

2例术中立即发现LIH，分别在TIPS术中通过血管造影和胆道镜胆道探查时发现。其余病例中，4例在手术后监护24 h内［8（5～16） h］发生（系PTCD拔管后或更换导管后）；另外18例24 h后［12（3～80）天］发生。LIH主要表现为血压突然下降（n=3）、血红蛋白持续下降（n=10）、吐血（n=7）、腹痛（n=3）、发热（n=2）、便血（n=5）、黑便（n=5）和黄疸（n=1）。本组除4例患者在术后监护24 h过程中发生LIH及时治疗外，其余经胆道镜下治疗（n=4）、手术探查肝动脉结扎（n=2）和/或保守支持治疗（n=12），但均未能止血和稳定血流动力学，遂转向血管内治疗。

2.3   造影与治疗结果

LIH血管造影显示出血的阳性率为100%（24/24）。15例显示假性动脉瘤（图1a、b），其中3例位于肝总动脉，1例位于肝固有动脉，3例位于胃十二指肠动脉，8例位于肝右动脉。3例显示肝动脉分支截断，5例右肝动脉造影剂外渗，2例动脉胆瘘（图2a、b）和1例动静脉胆瘘。

注： a，腹部CT增强图像显示一个巨大的假性动脉瘤（箭头所示）；b，选择性血管造影显示造影剂充填右肝动脉假性动脉瘤（箭头所示）；c，使用弹簧圈栓塞目标动脉的远端（黑色箭头）和近端（白色箭头），最后的血管造影显示假性动脉瘤消失、远端动脉仍通畅；d，治疗后3个月随访CT显示未见明确的肝坏死。

图  1  右肝动脉假性动脉瘤TAE

Figure  1.  TAE of the right hepatic artery pseudoaneurysm

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所有24例患者，除1例由肝总动脉巨大假性动脉瘤引起的LIH使用覆膜支架隔绝术外，其余均采用TAE治疗，平均使用4枚弹簧圈（圈数3～8枚），均达到靶动脉完全栓塞，TAE后的血管造影显示出血征象消失（图1c，图2c）。本组病例中23例止血成功，临床症状缓解，血流动力学趋于稳定，血管内治疗有效率达95.8%（23/24）。1例TAE治疗后第2天仍有吐血，第2次血管造影显示阴性结果，进一步的剖腹手术显示出血发生在胆肠吻合口瘘，吻合口修复后，未再出血。本组患者临床随访至今，治疗止血后无再出血复发。

2.4   并发症

20例在CT随访中未见明确的肝坏死（图1d）。4例在TAE后3～7天内出现肝坏死和脓肿形成（图2d），其中2例通过脓肿引流缓解（图2e），1例在保守治疗后缓解，另1例进展为肝昏迷。

注： a，血管造影显示有肝动脉胆道瘘、出血明显（箭头所示）；b，同轴引入2.7-F微导管插管至肝段水平的动脉出血分支（箭头所示）；c，先用明胶海绵颗粒栓塞分支的远端，再用微弹簧圈栓塞分支的近端，最终血管造影显示分支完全闭塞（箭头所示）；d，术后6天CT检查显示脓肿形成（箭头所示）；e，患者在脓肿引流后痊愈。

图  2  TIPS穿刺导致肝动脉胆瘘及其治疗方式

Figure  2.  Hepatic arterio-biliary fistula led by TIPS puncture

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3.   讨论

LIH是肝胆胰开放性外科手术或微创性治疗后的一种罕见但危及生命的并发症。其本质性的病理生理基础就是由任何医源性操作引起的肝血管和胆管系统之间的异常沟通。与以往文献和病例报告^［7-14］相比，本研究显示几乎所有常见的医源性手术操作，不论创伤程度大小，都可能导致LIH，发生率占同期住院上消化道出血患者的8.9%（24/269），故应防止对此病症的疏忽。

LIH病因众多、几乎涉及所有侵袭性手术学科，最常见原因就是PLB/PTCD/TIPS期间的穿刺损伤或ERCP/取石/胆囊切除术期间的胆道夹紧、切开和探查有关的直接机械创伤^［15-18］。由于肝内胆管、肝动脉和门静脉三者在Glisson鞘中紧密毗邻，在经皮穿刺过程中，针械容易破损脉管系统。血管-胆管瘘可以即刻发生，也可以是OLT或肝胆手术后胆汁渗漏、导致假性动脉瘤在几天或几周后化学侵蚀和破入附近胆管的结果^［19］。此外，由于胆道金属支架的顺应性差以及拔管过程中强行拉动黏附在胆道上的引流导管而造成的机械损伤也可能参与LIH的机制^［20］。本组微创和开放性手术引起LIH的患者比例各占50%，提示微创并不代表微并发症或无并发症，必须高度警惕LIH的发生。医生可根据各种医源性手术推测胆道损伤的原因和潜在机制，这将有助于后续的诊断和治疗。

胆道出血临床及影像表现多样，应深化认识、提高诊断与鉴别诊断能力。由于胆道出血的罕见性和间歇性，往往在上消化道出血的鉴别诊断中被忽视或误诊。然而，在医源性LIH中，其诊断相对清晰，症状是胆道引流管或胆囊造口管出血。重要的是要认识到，如果放置了内外引流导管，出血可能会通过引流管进入上消化道，并表现出血的症状，如呕血和/或便血。但是，如果胆道完全阻塞，出血往往会向外引流，也可以沿着窦道到达肝包膜下，形成血肿。在这种情况下，患者的症状通常不会表现为传统的上消化道出血。

值得注意的是，本组39%的患者在接受现手术之前已有腹部手术史，术后解剖结构的改变可能会增加胆道出血的风险。因此，若患者的生命体征稳定，建议先行影像学检查以提供进一步的信息^［21］。在大多数情况下，增强CT对LIH特别重要，将有助于早期发现LIH，更重要的是，它还有助于在血管造影前定位假性动脉瘤和受损肝血管。对于有胆道引流的患者，通过引流导管进行的胆道造影可以直接显示管状、无定形或铸造状填充缺损以及胆道系统的病状^{［20，22］}。

对于生命体征相对稳定的LIH患者，可先行彩色超声和CT等无创性检查以提供更多的诊断信息。然而，对于因大出血而导致生命体征不稳定的患者，考虑到前往CT检查途中的危险，应在紧急情况下直接进行血管造影术^［7-9］。如前所述，血管造影表现取决于医源性手术损伤的性质。本组表现依次是假性动脉瘤（15/24）、造影剂外渗（5/24）、动脉截断和动脉-胆道瘘，与报道^［23-24］一致，系血管造影特征性表现。研究^［20］显示拔除引流管而不是将其留置在胆道内进行血管造影，可以将造影的阳性率提高1.42倍。本组造影的阳性率为100%，并未移除引流管，这与出血量大有关。值得一提的是，尽管血管造影被视为诊断胆道出血的金标准，但因其相对的侵袭性，在当今影像技术条件下已不再把它单独作为诊断手段来用。然而，血管造影却是LIH综合诊疗策略的重要部分。

正确使用动脉腔内技术对提高LIH止血成功率、减少并发症和恢复胆汁流注都至关重要。动脉内介入是LIH的首选治疗方法^［7-10］。最常用的方法是TAE，本组96%（23/24）的患者使用TAE。TAE的目的是密封瘘道并隔离假性动脉瘤，栓塞需要在动脉主支瘘口的近远端进行，尽量避免末梢性栓塞引起肝组织坏死，该技术相对简单，技术成功率高。在TAE之前，应验证门静脉的通畅性，尤其是对于移植的肝脏，因为TAE后更容易引起缺血，本组有4例TAE术后发生肝坏死或脓肿形成。但对于LIH，在危及生命的情况下，即便做肝总动脉或肝固有动脉栓塞也是值得的，尽管这样有损害肝功能的风险。支架移植物适用于TAE难以奏效的巨大假性动脉瘤，但支架会增加动脉狭窄或闭塞的风险。需要注意的是即使介入止血成功，仍需积极纠正LIH的其他病因，如胆道吻合口瘘等，以防止出血复发，本组失败1例即佐证。

总之，LIH是一种罕见的上消化道出血病症，具有多种表现迥异的临床特点。尽管其诊断可基于明确的医源性病史、临床特征和必要的影像学检查，但血管造影术仍然是目前确定LIH精确血管部位的最佳方法。血管造影和动脉腔内治疗术相结合是LIH治疗的最好策略。本研究系回顾性，样本量较小，未比较使用不同栓塞材料治疗相同医源性损伤患者的结果，未来仍需要进行多中心合作研究。