全球首个以“功能性治愈”为主题的乙型肝炎专家共识——《慢性乙型肝炎功能性治愈专家共识》（Roadmap to Functional Cure of Chronic Hepatitis B: an expert consensus）于近日发表在Journal of Viral Hepatitis。该版《共识》由我国华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授和团队成员吴迪、韩梅芳，以及王贵强、任红、高志良、胡鹏、王艳、张文宏、鲁凤民、王福生等专家共同编写。一、《共识》主要内容及更新 该版《共识》的主题非常明确，即针对慢性乙型肝炎（慢乙肝）的功能性治愈这一专题问题。“功能性治愈（Functional cure）”也称为“临床治愈”，是慢乙肝治疗的国际性前沿问题，也是慢乙肝治疗的热点和难点问题。 提出十项建设性意见 在《共识》的主要内容上，专家们首先对“功能性治愈（临床治愈）”的概念进行了梳理，参考了国内外大量的文献，进行了非常充分的讨论；其次，在回顾近年来国内外的大量文献的基础上，专家们提出了十项建设性的意见，以供临床医生参考。 最为关键的是，专家们对慢乙肝的临床管理路径进行了分析、总结、归纳，最后形成了操作性较强的功能性治愈路线图（图1）。对于慢乙肝的功能性治愈策略，即直接抗病毒药物（DAA）（如NA）序贯联合免疫治疗（如Peg-IFN α）策略等，专家们通过讨论形成了比较清晰的概念和共识。 除对慢乙肝功能性治愈路线图的讨论外，《共识》还强调对患者的后续随访和长期观察，并指出了尚待解决的问题和未来的重点工作方向。 二、《共识》编写背景及目的 多方因素促成《共识》问世 最初，Journal of Viral Hepatitis编辑部邀请宁教授撰写一篇慢乙肝功能性治愈方面的综述，这促使宁教授萌生了编写《共识》的想法。 众所周知，我国在治疗慢乙肝的道路上探索了十余年，积累了大量的第一手规范的临床研究数据，包括OSST研究、NEW SWITCH研究、Endeavor研究、Anchor研究，以及一些回顾性临床研究，同时国外学者们也做了相当多的工作，所以评估后，宁教授认为功能性治愈有大量的循证医学依据作为支撑，编写《共识》具有可行性。 之后，宁教授与国内数位专家进行商议，包括王贵强教授、王福生院士、任红教授、张文宏教授、高志良教授和鲁凤民教授，都觉得这件事情很值得一做，获得了国内专家们的支持，所以最终决定着手编写《共识》。 填补空白，满足临床治愈需求 宁教授表示，决定编写以功能性治愈为主题的专家共识，还有以下两个方面的考虑：第一，对于慢乙肝功能性治愈，国内外均处于探索阶段，缺乏经系统分析形成的可供临床操作的建设性意见。第二，患者有迫切的治愈需求，广大的临床一线医生确实需要有专家共识来指导临床工作的开展。所以，希望通过《共识》来指导功能性治愈决策，使更多患者实现治疗目标。 中文版《共识》火热编写中 采访中，宁教授还与大家分享了一个好消息，在英文版《共识》基础上，中华医学会感染病学分会和肝病学分会的专家们已决定联手编写中文版，经过数月的讨论和反复的修改，雏形已基本形成，“当然，我们还会更加广泛地征求专家的意见，希望共识能很快与我们的临床医生见面。” 三、慢乙肝治疗的回顾与展望 2017年版慢乙肝专家共识实施后 慢乙肝的治疗是一条很漫长的路。2017年，《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》给出了优势人群如何获得功能性治愈的建议，对临床治疗非常有价值。在此之后，围绕功能性治愈的话题，又有了一些进展。 首先，在中国专家们的努力下，近几年来陆续有随机对照试验（RCT）的数据得到发表，同时还有一些临床真实世界的应用，使我国慢乙肝治疗取得了很大的进步。这种进步主要体现在，以往对临床治愈持观望态度的医生们对实现功能性治愈有了信心，有了高度的认同感， “所以在这样的背景下，我们再来谈共识的话，就比较顺利了。” 其次，尽管治疗药品种类有限，但无论是2017年版共识出版时，还是之后的探索都说明了抗病毒药物和免疫调节剂这两类药物在采用适当治疗策略的情况下，如NA初治联合Peg-IFN和NA经治序贯联合Peg-IFN，能够治愈一部分患者。“那我们这版共识也就是希望临床医生选对患者，而患者也知道他们自身的状态，能够接受这样的一个治疗方案。” 《共识》对新药研发和临床治疗有指导意义 宁教授特别指出，2019年版《共识》对新药的研发有一定的指导意义。从DAA联合免疫调节剂的RCT和真实世界研究这两方面的经验可以发现，多靶点联合的治疗策略最终可能会帮助实现更多患者获得功能性治愈的美好蓝图。 “希望我们的专家共识能够有一个前瞻性，也就是说我们现在所谈到的这些理念对将来新药的研发过程有意义”。例如，DAA除现有的NA外，其他靶点的DAA只要能够抑制HBV DNA，那么未来可能也可以沿着路线图提供的这条路来走；同理，在此基础上结合的免疫调节治疗，除Peg-IFN外，其他免疫调节药物（如PD-L1）在研发过程中，路线图可能也有指导意义。 由于慢乙肝治疗的临床情况比较复杂，宁教授认为，应该以个体化治疗为主，路线图作为总的指导原则。无论是未来新药的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期研究，还是现有NA和Peg-IFN的正确使用，都需要广大临床医生发挥聪明才智，积累临床经验，以进一步完善路线图，“五年之后，也许我们可以看到，从现在的20%优势人群的功能性治愈，增加到将来的50%、60%甚至80%。” 临床治愈的未来重点研究方向 据宁教授介绍，专家们经过讨论后，提炼了几个未来研究可能会关注的问题和未满足的需求： （1）路线图能否经得起考验 需要进一步的大样本临床真实世界研究来验证以DAA（例如NA）和免疫调节剂（例如Peg-IFN）进行序贯联合治疗的路线图，宁教授认为这是未来最为主要的工作之一。例如国家“十三五”传染病重大专项支持下的COST研究和OCEAN研究就是针对这一问题开展的，全国40多家中心参与，是中国治愈肝炎联盟成立后的一项主要工作。 （2）功能性治愈能否长期维持 有必要评估有限治疗后HBsAg消失的长期稳定性，并确定预测治疗后持久性应答的标志物。获得HBsAg阴转，甚至出现抗-HBs的这些患者在治愈后一年、三年甚至五年的应答维持情况如何？宁教授认为这也是非常值得探讨的。 （3）治疗评估指标的探索 有必要开展更多研究，以证实免疫学和病毒学生物标志物对功能性治愈和治疗失败的预测价值。慢乙肝是病毒诱导、免疫介导的病毒性疾病。在评估疾病进展和疗效时，除常见的指标外，还应对HBV RNA、HBcrAg、cccDNA等病毒学指标进行更深入的分析，另外何种免疫学指标能够反映患者治疗结束时获得抗-HBs的可能性是未来值得探讨的方向。 （4）长期预后的探索 还需要进行长期随访研究，以评估通过联合治疗实现功能性治愈后的HCC和肝脏事件的风险和预测。因为无论是何疾病，最终还是要提高患者的长期生存率、生活质量，包括减少终末期肝病的发生。那么通过抗病毒治疗、免疫调节治疗获得的功能性治愈的这些患者，最终能否经得起时间的考验，不得肝硬化或肝癌呢？这也是非常值得探讨的。 （5）提高治愈率的探索 除此之外，迫切需要研发新DAA和新免疫调节剂，以及探索新药问世之后，是否有可能通过优化治疗、新方案的研究，使HBsAg的阴转率、功能性治愈率提高到40%~60%，“这个可能是最为具有挑战的，也是最值得大家去探索的工作，也是我们临床患者急切需要的”。