食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化最常见的并发症之一，同时也是肝硬化患者主要的死亡原因^［1-2］。目前，经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）已被广泛用于治疗门静脉高压相关并发症，包括食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水等^［3］。然而，术后并发症，特别是TIPS术后引起的肝性脑病，仍然是一个严重的不良事件，影响肝硬化患者预后，并显著增加死亡风险^［4］。研究^［5］报道，TIPS术后肝性脑病的发生率为10%～50%。因此，筛查TIPS术后肝性脑病的高危患者并对其进行密切监测显得尤为重要。2021年Bettinger等^［6］开发了一种新的评分模型，即弗赖堡术后生存指数（Freiburg index of post-TIPS survival，FIPS），以预测TIPS术后患者的生存率。2022年Cai等^［7］对241例接受TIPS治疗的门静脉高压患者进行回顾性研究，评估FIPS评分对肝性脑病的预测价值，结果显示，在没有主观影响的情况下该评分表现出相当高的准确性。本研究拟基于本中心数据评估FIPS评分及其他指标对TIPS术后肝性脑病的预测价值，并以列线图进行可视化呈现。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

收集2020年1月—2022年12月因肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血经药物或内镜下止血失败后于本院行TIPS治疗的患者临床资料。对所有术后患者进行6个月的随访，根据术后是否发生显性肝性脑病，分为显性肝性脑病组和非显性肝性脑病组。肝性脑病诊断标准符合《肝硬化肝性脑病诊疗指南》^［8］，分级参考West-Haven中的标准，2～4级为显性肝性脑病^［9］。腹水判断标准根据腹部超声结果提示分为无、少、中以及大量腹水。Child-Pugh分级标准参照相关文献^［10］。

1.2   纳入标准

（1）所有肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者符合《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》^［11］中的诊断标准；（2）所有患者均符合《中国门静脉高压经颈静脉肝内门体分流术临床实践指南（2019年版）》^［12］中的TIPS适应证。

1.3   排除标准

（1）临床资料不完整者；（2）合并严重的心脏、肺脏、肾脏疾病；（3）合并血液系统原发疾病；（4）合并肝癌等恶性肿瘤；（5）伴有胃十二指肠溃疡出血、肝衰竭以及其他因素导致的消化系统出血者；（6）术前存在肝性脑病者；（7）既往精神病史者；（8）无法配合本研究者。具有上述任意一项排除标准的病例不纳入本研究。

1.4   手术方法

患者取仰卧位，常规心电监护，右颈部穿刺点局部麻醉后，超声引导下穿刺针穿刺右颈内静脉，穿刺右颈内静脉导丝引入导引鞘（RUPS-100，美国Cook公司），检测右心房和下腔静脉压力，通过导丝及肝静脉管选择插入肝右静脉，透视监测下穿刺门静脉分支或主干分叉部，回抽到暗红色血液，注入造影剂，证实穿刺成功，引入导丝选择至脾静脉，沿导丝送入5F Pigtail导管至脾静脉，造影观察曲张分流静脉并测量门静脉压力。沿加硬导丝引入球囊导管（Mustang，美国Bosotn公司），在12～16个大气压下分段扩张肝内穿刺道，根据球囊切迹及造影检测确定拟用支架长度，植入8 mm支架（Vitorr支架，美国Gore公司），再引入Pigtail导管至脾静脉主干，造影复查支架内血流和异常曲张静脉闭塞情况。

1.5   术后处理与随访

所有患者住院期间均无肝性脑病发生。出院后常规接受乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸颗粒、利福昔明预防肝性脑病发生，术后1个月内限制蛋白质摄入量，保持大便通畅。随访时间为6个月，通过查阅术后返院复诊的住院资料或门诊资料来随访患者术后6个月内是否发生肝性脑病。

1.6   FIPS评分计算方法

FIPS评分=1.43×log₁₀［TBil（mg/dL）］－1.71×1/肌酐（mg/dL）+0.02×年龄（岁）－0.02×Alb（g/L）+0.81^［13］。

1.7   统计学方法

采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x¯±s表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。利用多因素Logistic回归法分析TIPS术后肝性脑病发生的独立影响因素。使用R 4.2.2软件rms包构建列线图，计算一致性指数（C-index）并绘制校准曲线，评价列线图预测能力。利用rmda包绘制临床决策曲线，分析模型临床净收益。通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）对模型的预测能力进行验证。P<0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   一般资料

共纳入肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后行TIPS的患者113例，其中男64例，女49例，平均年龄（58.86±12.43）岁。TIPS术后显性肝性脑病的发生率为28.32%（32/113），其中2级23例（71.88%）、3级6例（18.75%）、4级3例（9.38%）。显性肝性脑病组中男15例，女17例，年龄38～79岁；未发生显性肝性脑病组中男49例，女32例，年龄26～78岁。年龄构成比分析结果显示，显性肝性脑病组年龄超过60岁者占比达71.88%，30～39岁占比较低（3.13%）。显性肝性脑病组患者糖尿病病史、腹水量、Child-Pugh分级及术前门静脉主干直径与非显性肝性脑病组比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。

表  1  显性肝性脑病组和非显性肝性脑病组临床资料比较

Table  1.  Figure 1　Comparison of clinical data between overt-hepatic encephalopathy group and covert-hepatic encephalopathy group

项目	显性肝性脑病组（n=32）	非显性肝性脑病组（n=81）	统计值	P值
性别［例（%）］			χ2=1.732	0.188
男	15（46.88）	49（60.49）
女	17（53.13）	32（39.51）
年龄（岁）	63.53±10.73	57.01±12.63	t=2.575	0.011
病因［例（%）］			χ2=3.510	0.476
病毒性	13（40.63）	37（45.68）
酒精性	3（9.38）	13（16.05）
血吸虫性	5（15.63）	14（17.28）
自身免疫性	9（28.13）	11（13.58）
其他	2（6.25）	6（7.41）
基础疾病［例（%）］
高血压	8（25.00）	12（14.81）	χ2=1.634	0.201
糖尿病	14（43.75）	20（24.69）	χ2=3.961	0.047
腹水［例（%）］			χ2=11.803	0.007
无	6（18.75）	13（16.05）
少	5（15.63）	39（48.15）
中	6（18.75）	10（12.35）
大	15（46.88）	19（23.46）
Child-Pugh分级［例（%）］			χ2=8.461	0.015
A级	4（12.50）	16（19.75）
B级	16（50.00）	55（67.90）
C级	12（37.50）	10（12.35）
术前门静脉主干直径（cm）	1.47±0.19	1.31±0.23	t=3.807	<0.001

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2.2   实验室指标比较

显性肝性脑病组患者GGT、PT和FIPS评分均明显高于非显性肝性脑病组（P值均<0.05），其余实验室指标两组比较差异均无统计学意义（P值均>0.05） （表2）。

表  2  显性肝性脑病组和非显性肝性脑病组实验室指标比较

Table  2.  Figure 2　Laboratory index comparison between overt-hepatic encephalopathy group and covert-hepatic encephalopathy group

实验室指标	显性肝性脑病组（n=32）	非显性肝性脑病组（n=81）	统计值	P值
WBC（×109/L）	4.10（3.17～4.95）	3.75（2.42～7.04）	Z=-0.274	0.784
NEUT（×109/L）	2.94（1.99～3.56）	2.74（1.71～5.76）	Z=-0.615	0.539
Hb（g/L）	78.09±13.36	77.10±15.67	t=0.316	0.753
PLT（×109/L）	61.00（39.25～70.75）	55.00（43.00～71.00）	Z=-0.360	0.719
TBil（μmol/L）	30.77（20.55～31.50）	23.00（17.80～33.95）	Z=-1.680	0.093
ALT（U/L）	31.05（22.38～39.48）	28.50（17.10～36.15）	Z=-1.782	0.075
AST（U/L）	40.65（26.15～46.40）	33.00（23.75～46.15）	Z=-1.440	0.150
GGT（U/L）	77.40（29.30～82.66）	31.70（19.10～38.50）	Z=-4.004	0.001
Alb（g/L）	32.03±4.50	31.64±4.05	t=0.443	0.659
Glb（g/L）	23.46±5.46	23.04±5.99	t=0.346	0.730
肌酐（μmol/L）	63.20（52.60～72.51）	59.60（49.80～69.15）	Z=-1.584	0.113
TC（mmol/L）	2.92（2.50～3.57）	2.84（2.46～3.35）	Z=-0.096	0.924
LDL（mmol/L）	1.64（1.31～1.92）	1.47（1.17～1.85）	Z=-1.039	0.299
HDL（mmol/L）	0.74（0.54～0.88）	0.72（0.52～0.87）	Z=-0.182	0.856
Na（mmol/L）	140.03±2.96	139.39±2.39	t=1.203	0.232
Ca（mmol/L）	2.04±0.14	2.02±0.13	t=0.866	0.388
术前血氨（μmol/L）	49.79±15.04	43.17±18.10	t=1.766	0.080
PT（s）	16.81±1.44	15.93±1.66	t=2.626	0.010
APTT（s）	39.98±17.09	38.37±8.21	t=0.676	0.501
TT（s）	18.05（16.15～21.20）	17.90（16.70～19.85）	Z=-0.599	0.549
FBG（g/L）	1.66±0.68	1.56±0.48	t=0.782	0.439
FIPS评分	-0.61±0.81	-1.18±0.94	t=2.984	0.004
注：NEUT，中性粒细胞计数；Glb，球蛋白；TC，总胆固醇；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；PT，凝血酶原时间；APTT，部分凝血活酶时间；TT，凝血酶时间；FBG，纤维蛋白原。

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2.3   多因素Logistic回归分析

将单因素分析中有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析，结果显示，Child-Pugh分级、术前门静脉主干直径、GGT以及FIPS评分是肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者TIPS术后发生显性肝性脑病的独立影响因素（P值均<0.05）（表3）。

表  3  多因素Logistic回归分析显性肝性脑病发生的影响因素

Table  3.  Figure 3　Multifactor Logistic regression analysis of factors affecting overt-hepatic encephalopathy

项目	B值	SE	Wald	P值	OR	95%CI
糖尿病（无 vs 有）	0.838	0.595	1.981	0.159	2.277	0.724～7.161
Child-Pugh分级			10.133	0.006
B级 vs A级	2.860	1.002	8.153	0.354	2.056	0.448～9.429
C级 vs A级	2.122	0.735	8.330	0.004	17.498	2.561～119.548
术前门静脉主干直径	0.308	0.129	5.717	0.017	1.361	1.057～1.752
GGT	0.032	0.010	10.823	0.001	1.032	1.013～1.052
FIPS评分	1.043	0.408	6.549	0.010	2.838	1.277～6.311

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2.4   列线图构建及其预测性能评估、决策曲线分析

根据Logistic回归分析结果，将Child-Pugh分级、术前门静脉主干直径、GGT和FIPS评分纳入列线图模型（图1）。内部验证结果显示C-index高达0.875，校正曲线与理想曲线相仿，表明列线图模型准确度较好（图2）。Hosmer-Lemeshow检验结果显示χ²值为11.307（P=0.185），表明此模型拟合优度较高。决策曲线分析结果显示，0.3～0.9阈概率间模型具有较良好的净获益（图3）。模型的ROC曲线下面积为0.875（95%CI：0.799～0.929），P<0.001（图4）。

图  1  基于Logistic回归模型绘制的列线图

Figure  1.  Nomogram based on Logistic regression model

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图  2  列线图模型校准曲线

Figure  2.  The calibration curve of the Nomogram model

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图  3  列线图模型决策曲线

Figure  3.  Decision curve analysis of the Nomogram model

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图  4  ROC曲线

Figure  4.  The receiver operating characteristic curve

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3.   讨论

食管胃底静脉曲张破裂出血作为常见的肝硬化并发症之一，病死率可达40%以上，并且约70%的生存者在1年内可能再次出血^［14］。TIPS是目前临床治疗食管胃底静脉曲张破裂出血以及预防再出血的有效治疗手段^［12］。但大量临床研究^［15-16］显示，TIPS术后肝性脑病等不良事件频繁发生，不仅严重影响患者的生活质量，而且严重影响生存率。因此，尽可能在TIPS术前筛选出易并发肝性脑病的高危患者，对其进行风险评估可能有助于临床医生在TIPS术后使用一些早期干预措施，以降低肝性脑病的发生。

既往研究^［17-18］显示，血清肌酐是影响肝硬化患者认知障碍的一个重要危险因素。然而，本研究结果与先前研究结果不一致，这可能是因为慢性肾功能障碍患者被排除在本研究之外。年龄亦被确定为TIPS术后患者预后不良的重要预测因素^［6，17］，可能随着年龄的增加，肠道排空时间延长，容易出现便秘和肠道菌群失衡，诱发肝性脑病的发生。本研究中单因素分析结果显示，显性肝性脑病组患者平均年龄明显大于非显性肝性脑病组（P<0.05）。此外，本研究纳入FIPS评分，最早由Bettinger等^［6］报道。该评分由4项临床指标构成，包括血清TBil、血清肌酐、年龄和Alb，分析结果显示FIPS评分在显性肝性脑病组和非显性肝性脑病组的比较中，差异具有统计学意义（P<0.05），且在多因素Logistic分析中，其是影响TIPS术后显性肝性脑病发生的独立危险因素。

本研究分析两组患者肝功能分级时发现，显性肝性脑病组Child-Pugh C级人群占比高于非显性肝性脑病组，此结果与既往研究^［19］相符。同时本研究结果显示，显性肝性脑病组患者术前门静脉主干直径显著大于非显性肝性脑病组（P<0.001），这是因为术前门静脉主干直径越大，表明其门静脉压力越高，更容易导致肠道菌群易位，减少氨的排出，增加肝性脑病的发生率。除此之外，本研究还发现GGT水平升高可能与肝性脑病发生风险增高有关，患者GGT水平可反映体内胆汁酸代谢，有报道^［20］证实，在肝硬化引起的肝性脑病患者的脑脊液中检测到某些胆汁酸的增加，特别是牛磺胆酸和甘胆酸。此外，在肝性脑病发作前的慢性肝损伤小鼠模型中^［21］，其脑组织中检测到总胆汁酸含量增加，提示胆汁酸可能在肝性脑病的发病机制中发挥作用。

在本研究中，显性肝性脑病组的糖尿病患病率明显高于非显性肝性脑病组（43.75% vs 24.69%）。研究^［22-23］表明，糖尿病与TIPS术后肝性脑病的发生密切相关。全身炎症和高蛋白分解代谢及氨的产生可能是一种潜在的机制。肝、肾和小肠的谷氨酰胺酶活性增加也与高氨血症有关。此外，由于十二指肠-盲肠运输时间延长，便秘在老年糖尿病患者中更为常见。但在多因素Logistic回归分析中，糖尿病并不是TIPS术后肝性脑病发生的独立危险因素。在本研究中，显性肝性脑病组与非显性肝性脑病组患者血清钠比较差异无统计学意义，原因可能是此次纳入患者在住院治疗过程中少数出现低钠血症，大多数使用新型利尿剂（托伐普坦）及时纠正了电解质紊乱。

目前使用FIPS评分评估肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后行TIPS术后发生肝性脑病的研究较少。本研究对此类患者进行回顾性分析，结果显示Child-Pugh分级、术前门静脉主干直径、GGT、FIPS评分是TIPS术后肝性脑病发生的独立危险因素，上述指标的ROC曲线下面积分别为0.633、0.682、0.742、0.699，利用该4项指标构建预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后行TIPS的患者发生显性肝性脑病的列线图模型，模型的ROC曲线下面积为0.875，提示模型具有良好的诊断效能。决策曲线验证该模型可提供较好的临床净收益。

本研究中构建的列线图可能不适用于所有患者，但基于FIPS评分所建立的临床预测模型将有助于提高对TIPS术后发生显性肝性脑病可能性的认识，并及时调整个性化治疗方案。根据纳入列线图模型中的肝性脑病危险因素，可实施更有针对性的预防和治疗策略。然而，本研究为单中心研究，数据量偏少，且缺乏外部验证。因此，后期需要多中心、扩大样本量来评价此模型在预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后行TIPS患者发生显性肝性脑病的确切价值。