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基于孟德尔随机化的肝功能和脂质代谢水平与睡眠障碍的因果关联分析
DOI: 10.12449/JCH241020
Causal association of liver function and lipid metabolism levels with sleep disorders based on Mendelian randomization
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摘要:
目的 采用孟德尔随机化分析肝功能和脂质代谢水平与睡眠障碍的因果关联。 方法 对GWAS进行分析，暴露因素为肝功能和脂质代谢水平［ALT、AST、GGT、Alb、血清总蛋白（TP）、TBil、ALP、TG、TG与磷酸甘油酯的比例（TG/G3P）、TC、HDL-C、LDL-C、多不饱和脂肪酸（PUFA）、总脂肪酸（TFA）、PUFA/TFA］，结局因素为睡眠障碍（非器质性）。采用逆方差加权法（IVW）、MR-Egger法、Simple Mode法、加权中位数法和Weighted Mode法等回归模型进行孟德尔随机化分析。 结果 血清Alb（OR=0.728，95%CI：0.535～0.989，P<0.05），HDL-C（OR=0.879，95%CI：0.784～0.986，P<0.05）和PUFA/TFA（OR=0.800，95%CI：0.642～0.998，P<0.05）与睡眠障碍呈负相关。TG/G3P（OR=1.222，95%CI：1.044～1.431，P<0.05）与睡眠障碍呈正相关。孟德尔随机化结果未显示ALT、AST、GGT、TP、TBil、ALP、TG、TC、LDL-C、PUFA、TFA与睡眠障碍有因果关系（P值均>0.05）。ME-Egger截距测试结果表明分析结果不存在多效性（P>0.05），孟德尔随机化在本研究中为因果推断的有效方法。 结论 根据孟德尔随机化分析结果，肝功能和脂质代谢水平与睡眠障碍之间存在显著关联。在预测睡眠障碍的发生风险以及干预方面，可以考虑利用肝功能和脂质代谢水平作为睡眠障碍发生风险以及干预的指标。 Abstract:Objective To investigate the causal association of liver function and lipid metabolism levels with sleep disorders based on the Mendelian randomization analysis. Methods The analysis was conducted using the data from genome-wide association studies， with the exposure factors of liver function and lipid metabolism levels （alanine aminotransferase ［ALT］， aspartate aminotransferase ［AST］， gamma-glutamyl transpeptidase ［GGT］， albumin ［Alb］， serum total protein ［TP］， total bilirubin ［TBil］， alkaline phosphatase ［ALP］， triglyceride ［TG］， triglyceride-to-glycerol-3-phosphate ［TG/G3P］ ratio， total cholesterol ［TC］， high-density lipoprotein cholesterol ［HDL-C］， low-density lipoprotein cholesterol ［LDL-C］， poly-unsaturated fatty acids ［PUFA］， total fatty acids ［TFA］， PUFA/TFA ratio） and the outcome factor of sleep disorders （nonorganic）. The regression models including inverse variance weighted， MR-Egger， Simple mode， weighted median， and Weighted mode were used to perform the Mendelian randomization analysis. Results Serum Alb （odds ratio ［OR］=0.728， 95% confidence interval ［CI］： 0.535 — 0.989， P<0.05）， HDL-C （OR=0.879， 95%CI： 0.784 — 0.986， P<0.05）， and PUFA/TFA ratio （OR=0.800， 95%CI： 0.642 — 0.998， P<0.05） were negatively associated with sleep disorders， while TG/G3P ratio （OR=1.222， 95%CI： 1.044 — 1.431， P<0.05） was positively associated with sleep disorders. The results of Mendelian randomization did not show a causal association of ALT， AST， GGT， TP， TBil， ALP， TG， TC， LDL-C， PUFA， and TFA with sleep disorders （all P>0.05）. The results of the MR-Egger intercept test showed no pleiotropy （P>0.05）， and Mendelian randomization was a valid method for causal inference in this study. Conclusion According to the results of the Mendelian randomization analysis， liver function and lipid metabolism show significant association with sleep disorders. Liver function and lipid metabolism can be used as indicators for predicting the risk of sleep disorders and performing intervention. -
Key words:
- Liver Function /
- Lipid Metabolism /
- Sleep Disorders /
- Mendelian Randomization Analysis
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慢加急性肝衰竭（ACLF）指伴有或者不伴肝硬化的慢性肝病患者，合并肝脏和肝外器官功能衰竭。2023年11月9日Hepatology在线发表了由美国肝病学会（AASLD）专家小组制定的ACLF实践指南［1］，对于ACLF和肝硬化危重症患者管理相关主题的文献进行了全面审查和分析，并提出了指导意见。
1. ACLF定义
指导意见：
（1）ACLF定义中需要包括以下方面：①临床症状急性出现，迅速恶化。②存在或不存在肝硬化患者出现肝衰竭的表现，定义为胆红素升高以及国际标准化比值（INR）延长。③至少存在1个肝外器官功能衰竭（神经、循环、呼吸或者肾脏）。
（2）本文指导意见主要是聚焦于ACLF和严重器官衰竭患者的管理，这些患者通常需要在重症监护室（ICU）治疗。
2. 预后预测模型
指导意见：
（3）与肝硬化相关预后评分（如MELD或MELD-Na）相比，推荐使用肝和肝外器官衰竭评分（例如NACSELD、CLIF-C或AARC ACLF评分），以评估肝硬化和/或ACLF危重患者的预后。
（4）连续计算ACLF特异性评分可能有助于进一步评估ACLF住院患者的预后。
3. 肝硬化合并ACLF和/或危重症患者脏器功能衰竭管理建议
3.1 脑衰竭
指导意见：
（5）应使用West Haven肝性脑病（HE）分级标准和格拉斯哥（Glasgow）昏迷评分来描述肝硬化危重症患者脑功能衰竭情况。根据West Haven标准3级或4级HE和Glasgow昏迷评分<8分表示严重脑损伤。
（6）3级和4级HE患者考虑收住到ICU治疗。
（7）疑似HE患者应查找潜在的诱发因素，并进行经验性治疗。
（8）肝硬化合并意识障碍的患者，应同时查找肝脏无关的病因（如酒精戒断、结构性脑损伤等），特别是第一次发生意识障碍或者对充分的经验性治疗效果不好的患者。
（9）ACLF/危重患者HE治疗包括乳果糖（口服或直肠给药），如果患者有肠梗阻/腹胀的风险，可以使用聚乙二醇。ACLF患者中，使用利福昔明作为乳果糖/聚乙二醇的联合治疗方案值得进一步研究。
（10）半衰期较短的药物（例如异丙酚、右美托咪定）可用于肝硬化患者气管插管和机械通气时镇静镇痛治疗。
（11）对症状与既往HE发作相似的患者，无需常规进行头颅影像学检查。
（12）不建议对肝硬化意识状态改变患者行常规检测血氨水平。
3.2 心血管衰竭
指导意见：
（13）所有肝硬化危重患者均应进行容量状态、器官灌注和心血管功能的早期基线评估。
（14）伴有肝硬化、低血压或休克的患者，床旁超声心动图有助于评估容量状态和心脏功能。
（15）对于肝硬化合并休克的危重患者，应利用血流动力学监测工具实施谨慎的容量复苏策略，以优化容量状态。如果需要复苏，建议使用平衡晶体（例如乳酸林格液）和/或白蛋白（选择适应证）。
（16）考虑将肝硬化和脓毒性休克患者目标平均动脉压（MAP）设定为65 mmHg，并持续评估器官终末灌注。当需要充分评估心功能、滴定血管活性药以及指导液体复苏时可进行有创血流动力学监测（动脉和中心静脉导管）。
（17）推荐将去甲肾上腺素作为经适当液体复苏后仍存在低血压患者的首选血管升压药。当需要增加去甲肾上腺素剂量时，推荐使用血管升压素作为二线药物。
（18）对于需要使用高剂量血管升压药的难治性休克患者，可考虑筛查肾上腺功能不全或者经验性给予氢化可的松50 mg静脉注射，每6 h一次或200 mg静脉滴注7 d或直到转出ICU。
3.3 呼吸衰竭
指导意见：
（19）对于肝硬化合并呼吸衰竭患者，应对与肝硬化相关的呼吸合并症（胸腔积液、腹水、肝肺综合征）进行检查和治疗。对于与胸腔积液或张力性腹水相关的呼吸合并症患者，建议进行治疗性胸腔穿刺术/腹腔穿刺术。
（20）在治疗ACLF合并急性低氧性呼吸衰竭时，应考虑使用经鼻高流量吸氧治疗，并密切监测，以评估是否需要升级为有创机械通气（例如呼吸急促、难治性低氧血症）。
（21）对于非急性肺损伤（ALI）需要机械通气的肝硬化和/或ACLF患者，提倡采用低平台压（潮气量，6～10 mL/kg预测体质量）的肺保护性通气策略，以尽可能防止呼吸机相关肺损伤。提倡尽可能保留患者自主呼吸。
（22）在需要机械通气的ACLF合并ALI患者中，推荐采用低潮气量（6 mL/kg预测体质量）和低平台压（<30 cm H2O）的肺保护策略。
（23）在ACLF合并轻度ALI（PaO2/FiO2：200～300 mmHg）患者机械通气期间，应考虑采用低呼气末正压策略，以尽量减少对静脉回流和心脏前负荷的影响。对于中重度ALI患者可能需要高低呼气末正压策略。
3.4 肾衰竭
指导意见：
（24）对于肝硬化和急性肾损伤（AKI）患者，在停用利尿剂并治疗细菌感染、低容量等诱发因素后，可给予1 g/kg白蛋白输注，最大剂量为100 g/d，建议持续48 h。
（25）对于符合2期或更高程度的肝肾综合征-急性肾损伤（HRS-AKI）诊断标准的患者，在排除禁忌证后，推荐使用血管收缩剂联合白蛋白（20～40 g/d）。目前，还不建议在1期AKI患者中使用血管收缩剂。在使用血管收缩剂治疗HRS过程中，输注白蛋白的最佳疗程尚不清楚。
（26）特利加压素（0.5～2.0 mg静脉注射，每6 h一次或者2 g/24 h持续输注）适用于HRS-AKI 2级及以上，且不存在EASL-CLIF标准ACLF-3级或主要心脏、肺部及血管疾病的住院患者。
（27）去甲肾上腺素可作为特利加压素的替代品用于HRS-AKI患者，对于存在休克的患者可能是更好的选择。
（28）肝硬化合并AKI患者进行肾替代治疗应该个体化。总体而言，肾替代治疗推荐用于药物治疗失败及已经列入或考虑列入肝移植等待名单的HRS-AKI患者。
（29）肝移植是肝硬化HRS-AKI的最终治疗方法，但需要结合多器官功能衰竭情况和肝移植的整体候选情况来考虑。
3.5 感染的控制
指导意见：
（30）对于因肝硬化并发症住院的患者，特别是ACLF患者，建议对感染进行全面检查，包括诊断性穿刺、血培养、尿检、尿液培养和胸部X线检查。
（31）对于临床状态发生改变（新出现或者恶化的腹水、HE、AKI、器官衰竭和/或ACLF）的患者，应重复进行感染筛查。
（32）应根据感染的病因、严重程度、感染方式和当地的耐药模式来选择抗生素。
（33）为预防肝硬化住院患者的感染和继发ACLF，应尽量减少使用质子泵抑制剂和导尿。
（34）对适当抗生素治疗48 h后仍无反应的院内感染和/或ACLF患者，考虑扩大抗菌药物的覆盖范围，包括多重耐药菌和/或真菌感染。
3.6 凝血功能障碍
指导意见：
（35）凝血酶生成或全血黏弹性测定等凝血功能全面检测，能更好地反映肝硬化患者的总体止血状况，但尚未得到临床验证。
（36）INR不应用于评估肝硬化/ACLF患者的出血风险。
（37）肝硬化患者治疗性抗凝后出血并发症的发生率与一般人群治疗性抗凝后出现非门静脉高压性出血并发症的发生率相同。对于患有ACLF和严重血小板减少（血小板计数<50×109/L）的患者，应根据具体情况决定全身抗凝治疗的安全性。
3.7 营养支持
指导意见：
（38）建议营养支持团队及早参与ACLF住院患者诊疗方案制订。
（39）应在肝硬化和/或ACLF患者进入ICU时对其营养状况和风险进行客观评估（如NUTRIC评分）。
（40）如果有间接热量计，则应测量能量和蛋白质需求量；如果没有间接热量计，则应使用预测方程计算能量和蛋白质需求量。
（41）在使用预测方程计算肝硬化和/或ACLF患者能量和蛋白质需求量时，建议使用理想体质量而不是实际体质量。
（42）应考虑将ACLF患者的初始热量目标设定为12～25 kcal/kg，但上限应适合无肥胖症的患者，并随着临床病程的发展逐步提高目标值。
（43）不建议限制蛋白质摄入；推荐肝硬化和/或ACLF患者在重症监护病房的蛋白质摄入标准为每天1.2～2.0 g/kg理想体质量。
（44）如果没有禁忌证，建议使用肠内营养而非肠外营养。
（45）对于需要大剂量血管加压支持的患者（例如>0.15 μg·kg-1·min-1的去甲肾上腺素或其他同等剂量药物），应继续使用肠内营养支持。
（46）开始营养支持后，应监测营养不良患者的再喂养综合征（如低钾血症、低磷血症、心律失常等），进行常规电解质/心电图监测。
（47）建议肝硬化危重患者或ACLF患者的目标血糖值为140～180 mg/dL（7.8～10.0 mmol/L）。
3.8 肝移植治疗
指导意见：
（48）对于肝硬化和ACLF和/或危重患者，可在选定的患者中快速进行肝移植治疗。但目前，与可接受结果相关的具体预测因素尚不明确。
（49）在决定是否进行治疗时，应根据是否适合快速肝移植的可用资源和ACLF的潜在可逆性来决定。
3.9 姑息治疗
指导意见：
（50）对于伴有肝硬化和/或ACLF的重症患者，应考虑进行姑息治疗咨询，以确定和解释预后，并确定护理目标。
（51）患者护理团队的任何成员都可以通过晚期护理计划和症状管理来提供基本的姑息关怀。在条件允许的情况下，姑息关怀专家和肝病专家应通力合作，为每位患者实现预期的关怀目标。
（52）以疾病为导向的关怀，可对患者进行移植评估，并将患者列入等待名单，也可以同时提供姑息关怀服务或姑息关怀专科咨询。
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注： a，ALT散点图；b，AST散点图；c，GGT散点图；d，Alb散点图；e，TP散点图；f，TBil散点图；g，ALP散点图。
图 1 肝功能指标孟德尔随机化结果散点图
Figure 1. Mendelian randomization result scatter plot of liver function indicators
注： a，TG散点图；b，TG/G3P散点图；c，TC散点图；d，HDL-C散点图；e，LDL-C：低密散点图；f，PUFA散点图；g，TFA散点图；h，PUFA/TFA散点图。
图 2 脂质代谢指标孟德尔随机化结果散点图
Figure 2. Mendelian randomization result scatter plot of lipid metabolism indicators
表 1 样本数据基本信息
Table 1. Basic information of sample data
数据名称 年份 人群 SNP数量 GWASID ALT 2021 欧洲人 4 231 965 ebi-a-GCST90025979 AST 2021 欧洲人 4 231 525 ebi-a-GCST90025980 GGT 2018 欧洲人 13 586 026 ukb-d-30730_raw Alb 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092807 TP 2021 欧洲人 4 218 824 ebi-a-GCST90025995 TBil 2018 欧洲人 13 585 986 ukb-d-30840_irnt ALP 2018 欧洲人 13 586 006 ukb-d-30610_raw TG 2018 欧洲人 13 586 007 ukb-d-30870_raw TG/G3P 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092983 TC 2022 欧洲人 13 586 006 ebi-a-GCST90092985 HDL-C 2021 欧洲人 4 218 934 ebi-a-GCST90025956 LDL-C 2021 欧洲人 19 037 976 ebi-a-GCST90018961 PUFA 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092939 TFA 2016 欧洲人 11 412 092 met-c-936 PUFA/TFA 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092941 睡眠障碍 2021 欧洲人 16 380 466 Finn-KRA_PSY_SLEEP_NONORG 
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表 2 孟德尔随机化结果
Table 2. Mendelian Randomization Results
暴露因素 分析方法 B值 P值 OR 95%CI P多效性 P异质性 ALT IVW -0.084 0.388 0.919 0.759～1.113 0.781 0.255 AST IVW -0.026 0.774 0.974 0.817～1.162 0.926 0.640 GGT IVW 0.003 0.300 1.003 0.997～1.008 0.614 0.976 Alb IVW -0.318 0.042 0.728 0.535～0.989 0.721 0.986 TP IVW -0.043 0.646 0.957 0.795～1.153 0.410 0.551 TBil IVW 0.051 0.181 1.052 0.998～1.134 0.085 0.859 ALP IVW <-0.001 0.864 1.005 0.996～1.005 0.598 0.407 TG IVW <0.001 0.864 1.000 0.996～1.005 0.598 0.407 TG/G3P IVW 0.201 0.013 1.222 1.044～1.431 0.257 0.865 TC IVW -0.003 0.976 0.997 0.801～1.241 0.784 0.117 HDL-C IVW -0.129 0.027 0.879 0.784～0.986 0.696 0.221 LDL-C IVW -0.034 0.656 0.966 0.831～1.124 0.207 0.446 PUFA IVW 0.062 0.502 0.940 0.784～1.123 0.901 0.277 TFA IVW 0.071 0.480 1.073 0.882～1.307 0.348 0.402 PIFA/TFA IVW -0.223 0.047 0.800 0.642～0.998 0.087 0.757
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