原发性胆汁性胆管炎合并代谢相关脂肪性肝病的临床特征及危险因素分析

袁琳娜; 陈一晖; 那恒彬; 鲁杰; 刘叶; 李武

doi:10.12449/JCH240815

原发性胆汁性胆管炎合并代谢相关脂肪性肝病的临床特征及危险因素分析

DOI: 10.12449/JCH240815

袁琳娜¹,
陈一晖²,
那恒彬¹,
鲁杰¹,
刘叶¹,
李武^2, , ,

1.
云南省传染病医院/云南省心理卫生中心精神一科，云南安宁 650302
2.
昆明医科大学第一附属医院感染与肝病科，昆明 650032

基金项目:

国家自然科学基金 (82160801);

云南省“万人计划”名医专项 (Yunrenweifa（2020）20);

云南省“万人计划”名医专项 (RLMY20200015);

云南省科技厅-应用基础研究联合专项资金项目 (2018FE001（-214）)

伦理学声明：本研究方案于2021年2月26日经由昆明医科大学第一附属医院伦理委员会审批，批号为2021-206。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：袁琳娜负责课题设计，资料分析，撰写论文；那恒彬、鲁杰、刘叶参与数据收集；陈一晖负责论文修改；李武负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

详细信息

通信作者:
李武， liwukm@qq.com （ORCID： 0000-0002-1222-3629）

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出版历程
- 收稿日期: 2023-04-22
- 录用日期: 2023-05-18
- 出版日期: 2024-08-25

Primary biliary cholangitis with metabolic associated fatty liver disease： Clinical features and risk factors

Linna YUAN¹,
Yihui CHEN²,
Hengbin NA¹,
Jie LU¹,
Ye LIU¹,
Wu LI^{2
, ,
,}

1.
Department of Psychiatry ‍I‍，Yunnan Provincial Hospital of Infectious Diseases/Yunnan Mental Health Center，Anning，Yunnan 650302，China
2.
Department of Infection and Liver Diseases，The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032，China

Research funding:

National Natural Science Foundation of China (82160801);

Yunnan Province Famous Doctor Project (Yunrenweifa（2020）20);

Yunnan Province Famous Doctor Project (RLMY20200015);

Yunnan Provincial Department of Science and Technology-Applied Basic Research Joint Special Fund Project (2018FE001（-214）)

More Information

Corresponding author: LI Wu， liwukm@qq.com （ORCID： 0000-0002-1222-3629）

摘要

摘要: 目的分析原发性胆汁性胆管炎（PBC）合并代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的临床特征及危险因素，探讨两种疾病合并时的相互影响。方法选取2019年1月—2022年12月于昆明医科大学第一附属医院确诊为PBC和MAFLD的患者187例，分为PBC组70例，PBC合并MAFLD组38例，MAFLD组79例。收集病例的一般资料、临床症状、血清学指标、瞬时弹性纤维成像（FibroScan）及非侵入性纤维化指标，分析比较三组间的不同特点。计量资料三组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H检验；计数资料组间比较使用χ²检验或Fisher精确检验。多因素分析采用二元Logistic回归分析。结果三组在性别、年龄、身高、体质量、BMI、自身免疫性疾病病史方面差异均有统计学意义（P值均<0.05）。PBC合并MAFLD组以女性患者多见（89.5%），平均年龄为（57.26±12.72）岁，BMI为（23.35±3.70） kg/m²；PBC组中自身免疫性疾病病史检出率为25.7%（18例）。三组乏力、纳差、瘙痒、黄疸、静脉曲张、腹水、脾大发生率比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）。PBC合并MAFLD组患者常见的症状为乏力、纳差、腹痛、腹胀，分别为18例（47.4%）、15例（39.5%）、14例（36.8%）、16例（42.1%）；MAFLD组患者常见的症状为腹痛、腹胀，分别为34例（43%）、32例（40.5%）；PBC组患者常见的症状及并发症为乏力、纳差、黄疸、腹痛、腹胀、静脉曲张、腹水、脾大，分别为37例（52.9%）、25例（35.7%）、25例（35.7%）、18例（25.7%）、25例（35.7%）、19例（27.9%）、23例（32.9%）、44例（62.9%）。PBC合并MAFLD组的CAP值高于PBC组（P<0.05）；PBC组的LSM值、APRI、FIB-4均高于MAFLD组（P值均<0.05）。将不存在多重共线性的因素纳入回归分析，以PBC组为参照组，FIB-4（OR=0.218，95%CI：0.069～0.633）、自身免疫性疾病病史（OR=0.229，95%CI：0.067～0.810）为PBC合并MAFLD的独立影响因素（P值均<0.05）；以MAFLD组为参照组，ALT（OR=0.157，95%CI：0.025～1.000）、TBil（OR=0.995，95%CI：0.990～0.999）为PBC合并MAFLD的独立影响因素（P值均<0.05）。结论 PBC合并MAFLD临床表现并不特异，但PBC患者的临床表现更为严重，且肝功能失代偿发生率更高。两种疾病合并不一定会加重PBC的疾病进展。
- 原发性胆汁性胆管炎 /
- 代谢相关脂肪性肝病 /
- 危险因素
Abstract: Objective To investigate the clinical features and risk factors of primary biliary cholangitis （PBC） comorbid with metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） and the interaction between the two diseases. Methods A total of 187 patients who were diagnosed with PBC， MAFLD， or PBC with MAFLD in The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University from January 2019 to December 2022 were enrolled and divided into PBC group with 70 patients， PBC+MAFLD group with 38 patients， and MAFLD group with 79 patients. Related data were collected， including general information， clinical symptoms， serological parameters， transient elastography （FibroScan）， and non-invasive fibrosis markers， which were compared between the three groups. A one-way analysis of variance or the Kruskal-Wallis H test was used for comparison of continuous data between groups， the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between groups， and the binary Logistic regression analysis was used for multivariate analysis. Results There were significant differences between the three groups in sex， age， height， weight， body mass index （BMI）， and history of autoimmune diseases （P<0.05）. In the PBC+MAFLD group， female patients accounted for 89.5%， with a mean age of 57.26±12.72 years and a BMI of 23.35±3.70 kg/m²， and in the PBC group， the detection rate of autoimmune diseases was 25.7% （18 patients）. There were significant differences between the three groups in the incidence rates of weakness， poor appetite， pruritus， jaundice， varices， ascites， and splenomegaly （all P<0.05）. The PBC+MAFLD group had the common symptoms of weakness in 18 patients （47.4%）， poor appetite in 15 patients （39.5%）， abdominal pain in 14 patients （36.8%）， and abdominal distension in 16 patients （42.1%）； the MAFLD group had the common symptoms of abdominal pain in 34 patients （43%） and abdominal distension in 32 patients （40.5%）； the PBC group had the common symptoms of weakness in 37 patients （52.9%）， poor appetite in 25 patients （35.7%）， jaundice in 25 patients （35.7%）， abdominal pain in 18 patients （25.7%）， abdominal distension in 25 patients （35.7%）， varices in 19 patients （27.9%）， ascites in 23 patients （32.9%）， and splenomegaly in 44 patients （62.9%）. The PBC+MAFLD group had a controlled attenuation parameter （CAP）， which was higher than that of the PBC group， and the PBC group had significantly higher levels of liver stiffness measurement， aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index （APRI）， and fibrosis-4 （FIB-4） than the MAFLD group （all P<0.05）. The factors without multicollinearity were included in the regression analysis， and with the PBC group as the reference group， FIB-4 （odds ratio ［OR］=0.218， 95% confidence interval ［CI］： 0.069 ‍—‍ 0.633， P<0.05） and history of autoimmune diseases （OR=0.229， 95%CI： 0.067‍ — ‍0.810， P<0.05） were influencing factors for the onset of PBC with MAFLD； with the MAFLD group as the reference group， ALT （OR=0.157， 95%CI： 0.025‍ —‍ ‍1.000， P<0.05） and TBil （OR=0.995， 95%CI： 0.990‍‍ — ‍0.999， P<0.05） were influencing factors for the onset of PBC with MAFLD. Conclusion PBC with MAFLD lacks specific clinical manifestations， and PBC patients tend to have more severe clinical manifestations and a higher incidence rate of liver function decompensation. PBC comorbid with MAFLD may not aggravate the disease progression of PBC.
- Primary Biliary Cholangitis /
- Metabolism Associated Fatty Liver Disease /
- Risk Factors

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原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种进展性的由自身免疫介导的慢性胆汁淤积性疾病，主要靶器官为肝脏小胆管，主要发生在中老年女性。高脂血症是PBC患者的常见并发症，常以胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白升高为主^［1］。代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）作为多系统代谢紊乱累积肝脏的表现，是一种与代谢功能障碍相关的肝脏疾病^［2］，更容易与糖耐量减低、高血压、高脂血症、肥胖等多重危险因素相互关联、相互影响而加重各个因素，最后大大增加了发展为全身多系统疾病的风险^［3-4］。

随着医学技术的进步、检验手段的提高及人群膳食结构、生活习惯的改变，PBC合并MAFLD的检出率及患病率逐年上升。在21世纪初，由于医疗条件的限制，我国对自身免疫性肝病普遍认识不足、重视程度不够。现如今，PBC不再是罕见肝病，且随着普通人群中MAFLD的患病率持续上升，PBC合并MAFLD病例也相继被报道^［5］，然而对疾病的机制还缺乏相关研究。PBC合并MAFLD的患者起病隐匿，许多患者初诊时就已经有肝纤维化改变或者肝硬化改变，临床特征往往无特异性。由于PBC合并MAFLD的发病机制尚不明确，且临床特征存在很大的个体差异，两种疾病同时存在时对肝脏的相互作用仍存在争议，临床上对PBC合并MAFLD的诊治流程也尚未统一确定。因此，本文将对PBC合并MAFLD患者的临床特征进行回顾性分析，并对PBC合并MAFLD的危险因素进行探讨。

1. 资料与方法

1.1 研究对象

收集2019年1月—2022年12月就诊于昆明医科大学第一附属医院的PBC和MAFLD患者的临床资料，分为MAFLD组、PBC合并MAFLD组与PBC组。

纳入标准：PBC诊断符合《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》^［1］标准；MAFLD诊断符合2020年亚太肝病学会制定的《代谢相关脂肪性肝病的诊断和管理》^［6］标准。

排除标准：（1）排除PBC-AIH、PBC-PSC、PBC-AIH-PSC、病毒性肝炎、其他嗜肝病毒感染、血管性肝病、药物性肝损伤、寄生虫肝病、结核感染、HIV感染、恶性肿瘤、血液系统疾病、长期大量饮酒史等；（2）临床资料缺失影响数据统计。

1.2 研究方法

收集并分析患者的一般资料、临床症状、血清生化学指标、血清免疫学、瞬时弹性纤维成像（FibroScan）及非侵入性纤维化指标、影像学检查结果。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，三组间比较采用单因素方差分析；不服从正态分布的计量资料则以M（P₂₅～P₇₅）表示，三组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，多重比较采用Bonferroni法。计数资料组间比较使用χ²检验或Fisher精确检验。采用二元Logistic回归分析法对PBC合并MAFLD的影响因素进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 一般资料

共纳入患者187例，MAFLD组79例、PBC合并MAFLD组38例，PBC组70例。三组在性别、年龄、身高、体质量、BMI、自身免疫性疾病病史方面差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。

表 1 MAFLD组、PBC合并MAFLD组与PBC组一般资料的比较

Table 1. Comparisons of clinical information among MAFLD group and MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

项目	MAFLD组（n=79）	PBC合并MAFLD组（n=38）	PBC组（n=70）	统计值	P值
性别［例（%）］				χ²=39.297	<0.001
男	42（53.2）	4（10.5）	8（11.4）
女	37（46.8）	34（89.5）	62（88.6）
民族［例（%）］				χ²=2.313	0.339
汉族	72（91.1）	37（97.4）	67（95.7）
其他	7（8.9）	1（2.6）	3（4.3）
年龄（岁）	50.92±18.26	57.26±12.72	56.90±11.24	F=3.874	0.023
身高（m）	1.66±0.81	1.60±0.63	1.57±0.07	F=24.106	<0.001
体质量（kg）	68.48±12.22	59.83±12.31	53.61±9.23	F=32.995	<0.001
BMI（kg/m²）	24.87±3.56	23.35±3.70	21.58±3.11	F=17.006	<0.001
高血压［例（%）］	34（43.0）	16（42.1）	23（32.9）	χ²=1.805	0.406
糖尿病［例（%）］	11（13.9）	7（18.4）	5（7.1）	χ²=3.239	0.198
自身免疫性疾病［例（%）］	3（3.8）	4（10.5）	18（25.7）	χ²=15.726	<0.001
吸烟史［例（%）］	12（15.2）	2（5.3）	5（7.1）	χ²=3.886	0.143

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2.2 临床表现

三组患者乏力、纳差、瘙痒、黄疸、静脉曲张、腹水、脾大发生率比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）。PBC组的症状更为严重，常见的症状及并发症为乏力、纳差、黄疸、腹痛、腹胀、静脉曲张、腹水、脾大；PBC合并MAFLD组患者常见的症状为乏力、纳差、腹痛、腹胀；MAFLD组患者常见的症状为腹痛、腹胀（表2）。

表 2 三组患者临床特征比较

Table 2. Distribution of clinical manifestations in MAFLD group and MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

临床表现	MAFLD组（n=79）	PBC合并MAFLD组（n=38）	PBC组（n=70）	χ²值	P值
乏力［例（%）］	7（8.9）	18（47.4）	37（52.9）	36.763	<0.001
纳差［例（%）］	8（10.1）	15（39.5）	25（35.7）	17.500	<0.001
瘙痒［例（%）］	0（0.0）	2（5.3）	12（17.1）	16.088	<0.001
黄疸［例（%）］	0（0.0）	3（7.9）	25（35.7）	39.060	<0.001
腹痛［例（%）］	34（43.0）	14（36.8）	18（25.7）	4.927	0.085
腹胀［例（%）］	32（40.5）	16（42.1）	25（35.7）	0.547	0.761
静脉曲张［例（%）］	0（0.0）	6（15.8）	19（27.9）	23.850	<0.001
腹水［例（%）］	0（0.0）	5（13.2）	23（32.9）	31.596	<0.001
脾大［例（%）］	0（0.0）	8（21.1）	44（62.9）	74.130	<0.001

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2.3 血清学及体液免疫指标

三组患者血常规指标（WBC、RBC、HGB、PLT）、肝功能指标（TP、Alb、AST、ALT、TBil、DBil、IBil、TBA、ALP、CHE、GGT）、肾功能指标（Urea、Cr、UA）、血脂指标（CHOL、TG、HDL-C、LDL-C）、免疫球蛋白及补体（IgG、IgM、C3、C4）差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表3）。

表 3 MAFLD组、PBC合并MAFLD组与PBC组血清学及体液免疫指标的比较

Table 3. Distribution of biochemical indices in MAFLD group and MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

指标	MAFLD组（n=79）	PBC合并MAFLD组（n=38）	PBC组（n=70）	统计值	P值
WBC（×10⁹/L）	6.07±1.49	5.21±1.79^1）	4.79±1.62^1）	F=12.355	<0.001
RBC（×10¹²/L）	4.92±0.63	4.37±0.61^1）2）	3.97±0.74^1）	F=36.845	<0.001
HGB（g/L）	149.80±20.20	133.26±17.95^1）2）	120.79±20.89^1）	F=39.220	<0.001
PLT（×10⁹/L）	238.00（206.00～284.00）	186.50（152.75～246.25）^1）	148.00（102.50～217.75）^1）	χ²=38.405	<0.001
INR	0.97（0.93～1.02）	1.01（0.96～1.60）	1.00（0.93～1.08）	χ²=5.701	0.058
TP（g/L）	74.11±6.08	74.01±14.24^1）2）	71.92±8.78^1）	F=713.086	<0.001
Alb（g/L）	44.43±3.89	41.96±5.86^2）	36.37±7.08^1）	F=5.754	0.004
AST（U/L）	22.50（19.00～29.40）	30.45（21.45～54.67）	57.50（33.35～88.70）^1）	χ²=18.684	<0.001
ALT（U/L）	27.50（17.90～48.20）	29.70（21.60～48.50）^1）2）	37.75（23.50～73.95）^1）	χ²=29.228	<0.001
TBil（μmol/L）	10.90（9.10～14.90）	13.40（10.25～16.15）^1）2）	21.15（10.57～43.27）	χ²=30.580	<0.001
DBil（μmol/L）	4.50（3.60～6.40）	6.05（4.20～7.62）^1）	13.20（6.10～36.80）^1）	χ²=14.147	<0.001
IBil（μmol/L）	6.40（5.00～9.10）	6.90（5.57～9.25）^1）2）	5.55（4.10～9.65）^1）	χ²=48.398	<0.001
TBA（μmol/L）	4.00（2.00～6.10）	12.00（4.60～26.10）^1）2）	29.90（12.35～70.85）^1）	χ²=145.829	<0.001
ALP（U/L）	75.40（65.80～92.20）	89.20（68.92～118.15）^1）	220.10（125.50～372.60）^1）	χ²=133.490	<0.001
CHE（KU/L）	8.97±2.08	7.48±2.26^1）	5.71±2.39^1）	F=111.814	<0.001
GGT（U/L）	35.00（20.00～70.00）	73.00（36.75～171.75）^1）	234.35（99.00～510.00）^1）	χ²=135.308	<0.001
Urea（mmol/L）	5.15±1.29	4.50±1.21^1）	4.92±2.06^1）	F=501.376	<0.001
Cr（μmol/L）	78.10±17.03	72.82±16.51^1）	68.70±19.12^1）	F=200.216	<0.001
UA（μmol/L）	392.58±107.38	351.49±118.63^1）	309.02±103.84^1）	F=700.969	<0.001
GLU（mmol/L）	5.01±1.28	5.24±1.19	4.87±0.86	F=1.073	0.344
CHOL（mmol/L）	4.75（4.01～5.38）	5.31（3.84～5.97）^1）	4.79（4.03～6.01）^1）	χ²=125.700	<0.001
TG（mmol/L）	1.56（1.31～2.35）	1.91（1.48～2.61）^1）	1.48（1.05～2.01）^1）	χ²=23.096	<0.001
HDL-C（mmol/L）	1.08（0.94～1.34）	1.21（0.95～1.40）^1）	1.29（1.06～1.71）^1）	χ²=104.357	<0.001
LDL-C（mmol/L）	2.83（2.34～3.56）	2.86（1.91～3.91）^1）	2.74（2.13～3.61）^1）	χ²=133.879	<0.001
IgG（g/L）	12.00（10.37～13.62）	13.80（10.12～17.65）^1）	15.00（12.77～18.72）^1）	χ²=130.111	<0.001
IgA（g/L）	2.20（1.75～2.89）	2.35（1.61～3.38）	2.72（1.93～3.69）	χ²=3.421	0.181
IgM（g/L）	0.77（0.50～1.19）	1.83（0.94～3.14）	1.99（1.49～3.45）^1）	χ²=11.227	0.004
C3（g/L）	1.13±0.22	1.06±0.42^1）	1.07±0.35^1）	F=564.158	<0.001
C4（g/L）	0.24（0.20～0.29）	0.22（0.13～0.26）	0.18（0.13～0.24）^1）	F=4.262	0.016
注：与MAFLD组比较，1）P<0.05；与PBC组比较，2）P<0.05。

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2.4 自身免疫性肝炎抗体谱

由于MAFLD组自身免疫性抗体谱均为阴性，故比较PBC合并MAFLD组与PBC组患者的自身免疫性抗体谱各抗体的阳性率，结果显示，PBC组患者AMA-M2抗体、AMA-3E抗体阳性率明显高于PBC合并MAFLD组（P值均<0.05）（表4）。

表 4 PBC合并MAFLD组与PBC组自身免疫性肝炎抗体谱的比较

Table 4. Comparisons of circulating immune indices in liver between MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

抗体	PBC合并MAFLD组（n=38）	PBC组（n=70）	χ²值	P值
ANA阳性［例（%）］	37（97.4）	67（95.7）	0.189	0.559
AMA阳性［例（%）］	22（57.9）	51（77.1）	3.742	0.053
AMA-M2阳性［例（%）］	22（57.9）	56（80.0）	6.481	0.011
AMA-3E阳性［例（%）］	20（52.6）	56（80.0）	8.848	0.003
gp210阳性［例（%）］	15（39.5）	20（28.6）	1.336	0.248
Sp100阳性［例（%）］	2（5.3）	10（14.3）	2.030	0.154

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进一步比较两组在ANA分型上的差异，PBC组ANA阳性时分型为线粒体型检出率明显高于PBC合并MAFLD组（P<0.05）（表5）。

表 5 PBC合并MAFLD组与PBC组ANA分型的比较

Table 5. Comparisons of ANA typing-indices between MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

ANA分型	PBC合并MAFLD组（n=37）	PBC组（n=67）	χ²值	P值
胞浆颗粒型［例（%）］	5（13.5）	8（11.9）	0.054	>0.05
核膜型［例（%）］	10（27.0）	16（23.9）	0.126	0.723
核颗粒型［例（%）］	7（18.9）	11（16.4）	0.104	0.747
核仁型［例（%）］	2（5.4）	1（1.5）	1.303	0.288
核点型［例（%）］	5（13.5）	3（4.5）	2.741	0.129
着丝点型［例（%）］	7（18.9）	18（26.9）	0.824	0.364
线粒体型［例（%）］	20（54.1）	54（80.6）	8.182	0.004
均质型［例（%）］	1（2.7）	2（3.0）	0.007	>0.05
纺锤体型［例（%）］	0（0.0）	1（1.5）	0.558	>0.05
棒环状高尔基体型［例（%）］	1（2.7）	0（0.0）	1.828	0.356
溶酶体型［例（%）］	0（0.0）	1（1.5）	0.558	>0.05
肌动蛋白型［例（%）］	0（0.0）	2（3.0）	1.126	0.537

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2.5 FibroScan及非侵入性纤维化指标

三组患者的CAP、LSM、APRI、FIB-4差异均有统计学意义（P值均<0.05）；进一步两两比较，PBC组CAP值明显低于PBC合并MAFLD组、MAFLD组（P值均<0.05），MAFLD组LSM值明显低于PBC合并MAFLD组和PBC组（P值均<0.05）（表6）。

表 6 MAFLD组、PBC合并MAFLD组与PBC组FibroScan参数的比较

Table 6. Comparisons of FibroScan among MAFLD group and MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

指标	MAFLD组（n=79）	PBC合并MAFLD组（n=38）	PBC组（n=70）	统计值	P值
CAP（db/m）	288.12±37.18	264.09±62.17^2）	195.53±31.59^1）	F=39.642	<0.001
LSM（kPa）	5.30（3.70～7.40）	8.00（5.10～19.70）^1）	12.00（8.05～30.30）^1）	χ²=27.916	<0.001
APRI	0.28（0.23～0.40）	0.44（0.27～0.93）^1）2）	1.34（0.50～2.11）^1）	χ²=58.665	<0.001
FIB-4	0.56（0.40～0.60）	1.57（1.04～2.78）^1）2）	3.66（3.57～5.65）^1）	χ²=66.028	<0.001
注：与MAFLD组比较，1）P<0.05；与PBC组比较，2）P<0.05。

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2.6 Logistic回归分析

将不存在多重共线性的因素（APRI、ALT、TBil、IBil、TBA、FIB-4、自身免疫性疾病史）纳入回归分析。以PBC组为参照组，FIB-4［B=-1.563，OR（95%CI）：0.218（0.069～0.633）］、自身免疫性疾病史［B=-1.407，OR（95%CI）：0.229（0.067～0.810）］为PBC合并MAFLD的独立影响因素（P值均<0.05）；以MAFLD组为参照组，ALT［B=-1.840，OR（95%CI）：0.157（0.025～1.000）］、TBil［B=-0.005，OR（95%CI）：0.995（0.990～0.999）］为PBC合并MAFLD的独立影响因素（P值均<0.05）。

3. 讨论

从FibroScan及非侵入性肝纤维化指标来看，PBC合并MAFLD组的APRI、FIB-4值均低于PBC组；且Logistic多因素回归分析提示FIB-4评分与PBC合并MAFLD呈负相关。这与国外的一项研究^［7］结果相一致，并发非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的PBC患者的活动性和严重性疾病比单发PBC的患者少。这可能与PBC患者肝脏的免疫抑制调节性T淋巴细胞（Treg）的缺乏有关，在MAFLD机体中肝脏Treg的募集数量增加，免疫力得以恢复，PBC合并肝脂肪性改变时使Treg趋于平衡^［8-9］。

从体液免疫来看，PBC合并MAFLD组和PBC组的IgG均低于MAFLD组。本研究中PBC患者针对脂质过氧化产物的循环IgG显著增高，预先存在的脂肪性肝病可以通过增强肝脏自身抗原特异性与非特异性淋巴细胞的细胞浸润以及增强肝星状细胞活化和纤维化来增强自身免疫性肝病^［8］。相关研究^［10-11］发现，肝脏免疫功能的紊乱是因为肝脂肪沉积带来的脂毒性造成CD4 T淋巴细胞生成减少。异常增高的血脂水平是否会加速肝脂肪变性进一步加重PBC的进展仍存在争议。已有学者^［12-13］报道，PBC与NAFLD在病理组织学特征上有共存的情况，即PBC患者存在脂肪变性改变。Híndi等^［12］通过研究49例AMA阳性的PBC患者发现，其中合并肝脂肪性改变和超重的患者分别占57%和49%，研究同时发现NALFD活动性评分≥5分的PBC患者更容易发生中重度胆管损坏、合并进展期肝纤维化。另一项研究^［14］证实，氧化应激、肝脂肪变性、肥胖和饮酒是PBC的独立风险因素，40.5%和14.9%的AMA阳性PBC患者分别合并有肝脂肪变性和脂肪性肝炎，脂肪变性和脂肪性肝炎的频率与PBC恶化之间存在显著关联。在肥胖群体中，大量促炎因子和促纤维化因子由脂肪组织产生，产生的促炎因子和促纤维化因子使胆管上皮细胞受损、发生脂性凋亡，进而使PBC进展发生肝纤维化^［15-16］。既往研究^［17-18］表明，脂肪性肝炎和BMI>25 kg/m²与PBC患者严重的胆管损伤和肝纤维化有关，说明脂肪变性和BMI与门静脉炎症及胆管损伤相关。

从本研究的血脂水平观察发现，相较于MAFLD患者，PBC合并MAFLD患者的CHOL、TG、LDL-C水平较高，同时，PBC合并MAFLD组患者及PBC组患者HDL-C水平均高于MAFLD组。一项研究^［19］发现PBC患者中的HDL水平可高于NAFLD患者和正常人群，高水平的HDL可通过增加血浆载脂蛋白的浓度，进而抑制巨噬细胞转化成泡沫细胞^［20-21］，PBC患者载脂蛋白水平的升高被认为是抑制了肝脏的糖异生作用，防止脂肪在肝脏中堆积，具有抗炎作用，改善胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，从而降低了肝脂肪变性的发生率^［22-23］。Reshetnyak^［24］证实，CAP值不受胆红素及转氨酶的影响，而受ALP及胆汁酸水平的影响，PBC患者对胆汁淤积的代偿表现胆固醇的升高，这种代偿反应可以中和过量的胆汁酸，进而使CAP值降低，PBC合并NAFLD患者的CAP值是否较单纯NAFLD患者低，仍需进一步研究。研究^［25］表明，PBC患者血脂异常可不伴有肝脂肪变性程度增加。这可能是因为PBC患者中表达增强的成纤维细胞生长因子19可通过诱导线粒体乙酰辅酶A羧化酶-2促进游离脂肪酸氧化来抑制肝细胞中胰岛素相关的脂肪酸合成，降低肝脂肪积累和TG水平。PBC患者肠道菌群失调和胆汁酸循环障碍可引起脂肪泻，从而影响PBC患者的脂肪吸收^［26-27］。PBC患者脂蛋白的升高、脂肪泻、成纤维细胞生长因子19的表达增强均会导致肝脂肪堆积降低。但这是否能说明PBC合并MAFLD时肝脂肪变性水平较低，还需要进一步论证。

从临床症状、肝功能指标、体液免疫指标、FibroScan、非侵入性肝纤维化评分及血脂情况综合分析认为，单纯PBC患者胆汁淤积程度及肝纤维化更加严重，两种疾病合并时不一定会加重PBC的疾病进展。

表 1 MAFLD组、PBC合并MAFLD组与PBC组一般资料的比较

Table 1. Comparisons of clinical information among MAFLD group and MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

项目	MAFLD组（n=79）	PBC合并MAFLD组（n=38）	PBC组（n=70）	统计值	P值
性别［例（%）］				χ²=39.297	<0.001
男	42（53.2）	4（10.5）	8（11.4）
女	37（46.8）	34（89.5）	62（88.6）
民族［例（%）］				χ²=2.313	0.339
汉族	72（91.1）	37（97.4）	67（95.7）
其他	7（8.9）	1（2.6）	3（4.3）
年龄（岁）	50.92±18.26	57.26±12.72	56.90±11.24	F=3.874	0.023
身高（m）	1.66±0.81	1.60±0.63	1.57±0.07	F=24.106	<0.001
体质量（kg）	68.48±12.22	59.83±12.31	53.61±9.23	F=32.995	<0.001
BMI（kg/m²）	24.87±3.56	23.35±3.70	21.58±3.11	F=17.006	<0.001
高血压［例（%）］	34（43.0）	16（42.1）	23（32.9）	χ²=1.805	0.406
糖尿病［例（%）］	11（13.9）	7（18.4）	5（7.1）	χ²=3.239	0.198
自身免疫性疾病［例（%）］	3（3.8）	4（10.5）	18（25.7）	χ²=15.726	<0.001
吸烟史［例（%）］	12（15.2）	2（5.3）	5（7.1）	χ²=3.886	0.143

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表 2 三组患者临床特征比较

Table 2. Distribution of clinical manifestations in MAFLD group and MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

临床表现	MAFLD组（n=79）	PBC合并MAFLD组（n=38）	PBC组（n=70）	χ²值	P值
乏力［例（%）］	7（8.9）	18（47.4）	37（52.9）	36.763	<0.001
纳差［例（%）］	8（10.1）	15（39.5）	25（35.7）	17.500	<0.001
瘙痒［例（%）］	0（0.0）	2（5.3）	12（17.1）	16.088	<0.001
黄疸［例（%）］	0（0.0）	3（7.9）	25（35.7）	39.060	<0.001
腹痛［例（%）］	34（43.0）	14（36.8）	18（25.7）	4.927	0.085
腹胀［例（%）］	32（40.5）	16（42.1）	25（35.7）	0.547	0.761
静脉曲张［例（%）］	0（0.0）	6（15.8）	19（27.9）	23.850	<0.001
腹水［例（%）］	0（0.0）	5（13.2）	23（32.9）	31.596	<0.001
脾大［例（%）］	0（0.0）	8（21.1）	44（62.9）	74.130	<0.001

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表 3 MAFLD组、PBC合并MAFLD组与PBC组血清学及体液免疫指标的比较

Table 3. Distribution of biochemical indices in MAFLD group and MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

指标	MAFLD组（n=79）	PBC合并MAFLD组（n=38）	PBC组（n=70）	统计值	P值
WBC（×10⁹/L）	6.07±1.49	5.21±1.79^1）	4.79±1.62^1）	F=12.355	<0.001
RBC（×10¹²/L）	4.92±0.63	4.37±0.61^1）2）	3.97±0.74^1）	F=36.845	<0.001
HGB（g/L）	149.80±20.20	133.26±17.95^1）2）	120.79±20.89^1）	F=39.220	<0.001
PLT（×10⁹/L）	238.00（206.00～284.00）	186.50（152.75～246.25）^1）	148.00（102.50～217.75）^1）	χ²=38.405	<0.001
INR	0.97（0.93～1.02）	1.01（0.96～1.60）	1.00（0.93～1.08）	χ²=5.701	0.058
TP（g/L）	74.11±6.08	74.01±14.24^1）2）	71.92±8.78^1）	F=713.086	<0.001
Alb（g/L）	44.43±3.89	41.96±5.86^2）	36.37±7.08^1）	F=5.754	0.004
AST（U/L）	22.50（19.00～29.40）	30.45（21.45～54.67）	57.50（33.35～88.70）^1）	χ²=18.684	<0.001
ALT（U/L）	27.50（17.90～48.20）	29.70（21.60～48.50）^1）2）	37.75（23.50～73.95）^1）	χ²=29.228	<0.001
TBil（μmol/L）	10.90（9.10～14.90）	13.40（10.25～16.15）^1）2）	21.15（10.57～43.27）	χ²=30.580	<0.001
DBil（μmol/L）	4.50（3.60～6.40）	6.05（4.20～7.62）^1）	13.20（6.10～36.80）^1）	χ²=14.147	<0.001
IBil（μmol/L）	6.40（5.00～9.10）	6.90（5.57～9.25）^1）2）	5.55（4.10～9.65）^1）	χ²=48.398	<0.001
TBA（μmol/L）	4.00（2.00～6.10）	12.00（4.60～26.10）^1）2）	29.90（12.35～70.85）^1）	χ²=145.829	<0.001
ALP（U/L）	75.40（65.80～92.20）	89.20（68.92～118.15）^1）	220.10（125.50～372.60）^1）	χ²=133.490	<0.001
CHE（KU/L）	8.97±2.08	7.48±2.26^1）	5.71±2.39^1）	F=111.814	<0.001
GGT（U/L）	35.00（20.00～70.00）	73.00（36.75～171.75）^1）	234.35（99.00～510.00）^1）	χ²=135.308	<0.001
Urea（mmol/L）	5.15±1.29	4.50±1.21^1）	4.92±2.06^1）	F=501.376	<0.001
Cr（μmol/L）	78.10±17.03	72.82±16.51^1）	68.70±19.12^1）	F=200.216	<0.001
UA（μmol/L）	392.58±107.38	351.49±118.63^1）	309.02±103.84^1）	F=700.969	<0.001
GLU（mmol/L）	5.01±1.28	5.24±1.19	4.87±0.86	F=1.073	0.344
CHOL（mmol/L）	4.75（4.01～5.38）	5.31（3.84～5.97）^1）	4.79（4.03～6.01）^1）	χ²=125.700	<0.001
TG（mmol/L）	1.56（1.31～2.35）	1.91（1.48～2.61）^1）	1.48（1.05～2.01）^1）	χ²=23.096	<0.001
HDL-C（mmol/L）	1.08（0.94～1.34）	1.21（0.95～1.40）^1）	1.29（1.06～1.71）^1）	χ²=104.357	<0.001
LDL-C（mmol/L）	2.83（2.34～3.56）	2.86（1.91～3.91）^1）	2.74（2.13～3.61）^1）	χ²=133.879	<0.001
IgG（g/L）	12.00（10.37～13.62）	13.80（10.12～17.65）^1）	15.00（12.77～18.72）^1）	χ²=130.111	<0.001
IgA（g/L）	2.20（1.75～2.89）	2.35（1.61～3.38）	2.72（1.93～3.69）	χ²=3.421	0.181
IgM（g/L）	0.77（0.50～1.19）	1.83（0.94～3.14）	1.99（1.49～3.45）^1）	χ²=11.227	0.004
C3（g/L）	1.13±0.22	1.06±0.42^1）	1.07±0.35^1）	F=564.158	<0.001
C4（g/L）	0.24（0.20～0.29）	0.22（0.13～0.26）	0.18（0.13～0.24）^1）	F=4.262	0.016
注：与MAFLD组比较，1）P<0.05；与PBC组比较，2）P<0.05。

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表 4 PBC合并MAFLD组与PBC组自身免疫性肝炎抗体谱的比较

Table 4. Comparisons of circulating immune indices in liver between MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

抗体	PBC合并MAFLD组（n=38）	PBC组（n=70）	χ²值	P值
ANA阳性［例（%）］	37（97.4）	67（95.7）	0.189	0.559
AMA阳性［例（%）］	22（57.9）	51（77.1）	3.742	0.053
AMA-M2阳性［例（%）］	22（57.9）	56（80.0）	6.481	0.011
AMA-3E阳性［例（%）］	20（52.6）	56（80.0）	8.848	0.003
gp210阳性［例（%）］	15（39.5）	20（28.6）	1.336	0.248
Sp100阳性［例（%）］	2（5.3）	10（14.3）	2.030	0.154

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表 5 PBC合并MAFLD组与PBC组ANA分型的比较

Table 5. Comparisons of ANA typing-indices between MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

ANA分型	PBC合并MAFLD组（n=37）	PBC组（n=67）	χ²值	P值
胞浆颗粒型［例（%）］	5（13.5）	8（11.9）	0.054	>0.05
核膜型［例（%）］	10（27.0）	16（23.9）	0.126	0.723
核颗粒型［例（%）］	7（18.9）	11（16.4）	0.104	0.747
核仁型［例（%）］	2（5.4）	1（1.5）	1.303	0.288
核点型［例（%）］	5（13.5）	3（4.5）	2.741	0.129
着丝点型［例（%）］	7（18.9）	18（26.9）	0.824	0.364
线粒体型［例（%）］	20（54.1）	54（80.6）	8.182	0.004
均质型［例（%）］	1（2.7）	2（3.0）	0.007	>0.05
纺锤体型［例（%）］	0（0.0）	1（1.5）	0.558	>0.05
棒环状高尔基体型［例（%）］	1（2.7）	0（0.0）	1.828	0.356
溶酶体型［例（%）］	0（0.0）	1（1.5）	0.558	>0.05
肌动蛋白型［例（%）］	0（0.0）	2（3.0）	1.126	0.537

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表 6 MAFLD组、PBC合并MAFLD组与PBC组FibroScan参数的比较

Table 6. Comparisons of FibroScan among MAFLD group and MAFLD combined with PBC group and MAFLD group

指标	MAFLD组（n=79）	PBC合并MAFLD组（n=38）	PBC组（n=70）	统计值	P值
CAP（db/m）	288.12±37.18	264.09±62.17^2）	195.53±31.59^1）	F=39.642	<0.001
LSM（kPa）	5.30（3.70～7.40）	8.00（5.10～19.70）^1）	12.00（8.05～30.30）^1）	χ²=27.916	<0.001
APRI	0.28（0.23～0.40）	0.44（0.27～0.93）^1）2）	1.34（0.50～2.11）^1）	χ²=58.665	<0.001
FIB-4	0.56（0.40～0.60）	1.57（1.04～2.78）^1）2）	3.66（3.57～5.65）^1）	χ²=66.028	<0.001
注：与MAFLD组比较，1）P<0.05；与PBC组比较，2）P<0.05。

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1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 研究方法
1.3 统计学方法
2. 结果
2.1 一般资料
2.2 临床表现
2.3 血清学及体液免疫指标
2.4 自身免疫性肝炎抗体谱
2.5 FibroScan及非侵入性纤维化指标
2.6 Logistic回归分析
3. 讨论

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原发性胆汁性胆管炎合并代谢相关脂肪性肝病的临床特征及危险因素分析

DOI: 10.12449/JCH240815

通信作者:
李武， liwukm@qq.com （ORCID： 0000-0002-1222-3629）

计量

Primary biliary cholangitis with metabolic associated fatty liver disease： Clinical features and risk factors

Corresponding author: LI Wu， liwukm@qq.com （ORCID： 0000-0002-1222-3629）

1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 研究方法

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 一般资料

2.2 临床表现

2.3 血清学及体液免疫指标

2.4 自身免疫性肝炎抗体谱

2.5 FibroScan及非侵入性纤维化指标

2.6 Logistic回归分析

3. 讨论

计量

目录

1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 研究方法

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 一般资料

2.2 临床表现

2.3 血清学及体液免疫指标

2.4 自身免疫性肝炎抗体谱

2.5 FibroScan及非侵入性纤维化指标

2.6 Logistic回归分析

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原发性胆汁性胆管炎合并代谢相关脂肪性肝病的临床特征及危险因素分析

DOI: 10.12449/JCH240815

通信作者: 李武， liwukm@qq.com （ORCID： 0000-0002-1222-3629）

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出版历程

Primary biliary cholangitis with metabolic associated fatty liver disease： Clinical features and risk factors

Corresponding author: LI Wu， liwukm@qq.com （ORCID： 0000-0002-1222-3629）

1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 研究方法

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 一般资料

2.2 临床表现

2.3 血清学及体液免疫指标

2.4 自身免疫性肝炎抗体谱

2.5 FibroScan及非侵入性纤维化指标

2.6 Logistic回归分析

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1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 研究方法

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 一般资料

2.2 临床表现

2.3 血清学及体液免疫指标

2.4 自身免疫性肝炎抗体谱

2.5 FibroScan及非侵入性纤维化指标

2.6 Logistic回归分析

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李武， liwukm@qq.com （ORCID： 0000-0002-1222-3629）