1.   病例资料

患者女性，72岁，因“反复腹痛1个月余”于2022年4月4日入本院。2022年3月25日患者因鱼刺卡喉至当地医院就诊，行胃镜检查发现：胃角溃疡；食管静脉曲张(中度)。胃镜下活检考虑早期癌，腹部CT考虑肝硬化可能。患者为进一步诊治转入本院。既往有中药服用史半年余，无烟酒嗜好，否认接触毒物、工业化学物品等。入院查体：贫血貌，皮肤、巩膜无黄染，未见肝掌及蜘蛛痣。心肺查体无异常。腹平坦，剑突下轻压痛，未见腹壁静脉曲张，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。入院血常规：WBC 2.19×10⁹/L，RBC 2.96×10¹²/L，Hb 104 g/L，PLT 51×10⁹/L；肝功能：ALT 29 U/L，AST 43 U/L，GGT 113 U/L，ALP 152 U/L，ChE 3 200 U/L，Alb 27.6 g/L，TBil 19.6 μmol/L，DBil 8.2 μmol/L；凝血常规：PT 15 s，APTT 42.1 s，PTA 79%，INR 1.15；腹部超声：符合肝硬化、脾肿大、门静脉高压声像，贲门胃底小弯侧静脉曲张，胃角溃疡伴增厚；腹部增强CT：肝硬化，脾肿大，食管胃底、小网膜、胸腹壁静脉曲张。

结合上述检查结果，入院诊断为：胃恶性肿瘤；失代偿期肝硬化，肝功能不全(Child-Pugh B级)食管胃底静脉曲张(Ⅱ度)。入院后予艾普拉唑钠10 mg/d抑酸、异甘草酸镁30 mL/d保肝治疗。患者全血细胞减少，既往有中药服药病史，不排除药物性肝病以及自身免疫性肝病可能。病毒血清学检查：抗-HBs 109.508 mIU/mL，抗-HBc 4.735 IU/mL，HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HAV、HCV、HEV、EBV及CMV标志物均阴性，乙型肝炎核心抗体IgM(-)。自身抗体：抗核抗体(ANA)核颗粒型(1∶320)，胞浆颗粒(1∶1 000)，抗线粒体M2亚型抗体(AMA-M2)测定(+)；IgG 21.51 g/L(正常值8~16 g/L)。结合肝炎病毒血清学及自身免疫抗体结果，考虑自身免疫性肝炎(AIH)可能性大。肝穿刺活检示(图 1)：肝小叶结构紊乱，肝细胞轻度水肿，可见点状坏死、玫瑰花结样肝细胞。汇管区可见桥接纤维化，局部假小叶形成趋势，内可见较多淋巴细胞、浆细胞浸润，轻-中度界面炎，可见小胆管损伤。部分肝细胞可见少许淤胆性色素颗粒。免疫组化：CK7、CK19胆管上皮(+)，轻度细胆管增生。病理诊断：慢性活动性肝炎，中度炎症，中-重度纤维化，局部肝硬化趋势。符合AIH合并原发性胆汁性胆管炎(PBC)。相当于改良Scheuer评分：G3S3~4。胃镜(图 2)结果示：食管静脉曲张(Ⅱ度)；慢性萎缩性胃炎，胃角溃疡，恶性待排。取胃角组织行病理检查后考虑为黏膜内中分化腺癌。完善PET-CT检查提示无远处转移。患者胃癌及AIH-PBC重叠综合征诊断明确，后转至胃肠外科行胃癌根治术，术中病理：胃窦部中分化腺癌，癌灶主体浸润至黏膜下层，未见明确的神经侵犯。最终诊断：胃恶性肿瘤(中分化腺癌pT1bN1M0ⅠB期)；AIH合并PBC。术后予异甘草酸镁20 mL/d联合多烯磷脂酰胆碱1 368 mg/d保肝、熊去氧胆酸(UCDA)250 mg/d治疗。

图  1  肝穿刺病理结果

注：a，汇管区淋巴细胞、浆细胞浸润，轻-中度界面炎(HE染色，×200)；b，肝细胞点状坏死，可见玫瑰花结样肝细胞(HE染色，×200)；c，汇管区桥接纤维化，局部假小叶形成(Masson染色，×40)；d，轻度细胆管增生(CK7染色，×40)。

Figure  1.  Pathological results of hepatic puncture

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图  2  胃镜检查图像

注：a，胃角后壁见一隆起型病变，表面可见多个溃疡面，覆白苔；b，食管下段四壁各见一条曲张静脉。

Figure  2.  Images of gastroscopy

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2.   讨论

AIH是一种免疫介导的肝细胞损伤性疾病，临床上以转氨酶升高、血清IgG增多、血清特异性自身抗体阳性、中-重度界面性肝炎为特征。PBC是一种与自身免疫相关的肝内胆汁淤积性疾病，血清学特点为ALP、GGT水平升高，伴有自身抗体阳性，既往命名为“原发性胆汁性肝硬化”，因其组织学特征主要为非化脓性小胆管损伤，后弃用旧名^[1]。AIH和PBC是两种不同的自身免疫性肝病^[2]，但二者在临床症状、病理生理方面却有相似之处，有2%~20%的患者可在患有一种自身免疫性肝病的基础上同时或先后出现另一种疾病，称之为AIH-PBC重叠综合征^[3]。

随着病情的进展，AIH及PBC均可向肝硬化发展，而重叠综合征的患者较单一AIH或PBC患者更容易出现肝硬化症状^[4]，因此早期诊断及早期治疗十分必要。目前国际上对于重叠综合征的诊断尚无统一的标准，应用较多的“巴黎标准”要求分别满足AIH和PBC三项诊断标准中的两项即可确诊^[5]。AIH的诊断标准：(1)ALT＞5倍正常值上限(ULN)；(2)IgG＞2×ULN，或血清抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibodies, ASMA)阳性；(3)肝脏活检显示中重度界面性肝炎伴淋巴细胞浸润。其中肝组织学改变是必要条件^[6]。PBC诊断标准：(1)ALP＞2×ULN，或GGT＞5×ULN；(2)血清AMA抗体阳性；(3)肝组织学检查表现为汇管区非化脓性胆管炎。

本病例有以下特点：(1)老年女性，慢性起病，既往有中药服用史，全血细胞减少。(2)起病隐匿，因胃镜检查发现食管及胃黏膜病变前来治疗。(3)转氨酶无显著增高，ALP、GGT水平升高，ANA阳性，AMA-M2阳性，免疫球蛋白升高。(4)具有特异的肝组织学改变，即①界面性肝炎；②玫瑰花样改变；③汇管区胆管损伤；④淋巴-浆细胞浸润。(5)合并慢性萎缩性胃炎、胃中分化腺癌。若严格按照“巴黎标准”，本例患者的检验及病理结果只能满足PBC的诊断，尚不足以确诊为AIH-PBC重叠综合征。但结合国际自身免疫性肝炎小组提出的简化版AIH诊断标准，计算评分为7分，能够确诊AIH。查阅文献^[7-8]后发现，我国AIH-PBC重叠综合征患者的血清ASMA抗体检出率低，且血清IgG水平很少能够超过正常值2倍，因此有学者提出“巴黎标准”在我国应用灵敏度不高，适用性不强的观点。我国《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)》^[9]建议将AIH-PBC重叠综合征的诊断标准改为“IgG＞1.3×ULN”，以此来降低漏诊率。按照新的诊断标准，则该患者可确诊为AIH-PBC重叠综合征。

AIH-PBC重叠综合征的治疗方案在国际上尚未统一。目前常用的治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂及UDCA。有研究^[10-12]表明，UCDA联合免疫抑制剂可较好地改善患者生化指标，减缓肝组织纤维化进展。国内学者建议对于已经出现中度界面性肝炎的患者加用免疫抑制剂治疗^[9]。这些研究提供了较多不同的选择，但考虑到本例患者合并胃腺癌、术后恢复差等因素，故没有使用激素和免疫抑制剂治疗，在单用UDCA治疗2周后肝功能有所改善。

胃癌是起源于胃上皮的恶性肿瘤，以胃腺癌最常见。胃癌的发展过程通常为：慢性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌。本例患者同时存在胃腺癌、慢性萎缩性胃炎、AIH-PBC重叠综合征。查阅国内外相关文献，目前尚未见胃腺癌合并AIH-PBC重叠综合征的报道。有文献^[13]指出，部分萎缩性胃炎患者可合并其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、Ⅰ型糖尿病等，但萎缩性胃炎与AIH是否存在联系目前尚不明确。肝癌是自身免疫性肝病患者可预见的结局之一，而自身免疫性肝病患者出现肝外肿瘤的情况也存在。一项调查^[14]显示，有PBC病史的患者不仅患肝癌的风险增加，且患胃癌的风险也更高(RR=1.66，95%CI：1.10~2.51)。此外，AIH患者可合并非黑色素瘤皮肤癌、淋巴瘤、结肠癌等肿瘤^[15-16]，国内也有AIH合并胃癌的病例报道^[17]。杨蜜蜜等^[18]的回顾性研究发现约有14%的AIH-PBC重叠综合征患者合并恶性肿瘤，如子宫内膜癌、乳腺癌、甲状腺癌、淋巴瘤等，这可能与自身免疫系统改变、长期服用免疫制剂等有关。虽然目前AIH-PBC重叠综合征与胃腺癌的关系研究较少，但结合以往AIH/PBC与肿瘤关系的研究成果，医疗组在诊治AIH-PBC重叠综合征患者时应将肿瘤的发生考虑在内。回顾诊疗过程，本病例提示，对于肝功能异常的患者，除了考虑常见的病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎外，还要排查免疫性因素，必要时完善肝穿刺活检，结合病理结果尽早确诊；对于确诊自身免疫性肝病的患者，最好能够完善相关血清学及影像学检查，筛查可能伴发的恶性肿瘤；对于肝功能异常且明确合并有胃癌的患者，需排除肿瘤发生肝转移的可能，尽早拟定治疗方案，减缓疾病进展，监测肿瘤相关指标，使患者达到生化缓解甚至组织学缓解，提高生活质量。