原发性硬化性胆管炎(PSC)是硬化性胆管炎的一种，以肝内、外胆管多灶性狭窄和胆汁淤积为特征。PSC的发病机制尚未阐明，目前认为是遗传因素、免疫因素、胆汁酸代谢紊乱和肠道菌群失调等多种原因共同参与导致^[1-5]。PSC诊断主要依赖胆管影像学，血清评价指标仍缺乏足够的特异性^[6-7]。此外，随疾病长期进展，其临床表现多变，并发症多样，50%~80%的患者常合并炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)，增加罹患胆管和结直肠恶性肿瘤的风险^[8-9]。目前尚无可治愈PSC的药物，肝移植是唯一有效的终末期治疗手段^[7]，其在我国也是重要的难治性疾病，且是终末期肝病的重要原因之一。2022年欧洲肝病学会(EASL)新版《欧洲肝病学会硬化性胆管炎临床实践指南》^[10]更新了硬化性胆管炎的诊疗推荐意见(全文共56条)。其中，大部分条目(53条)主要针对PSC的诊断与治疗。本文旨在对2022年的更新要点进行解读，并与我国指南进行对比分析^[11-12]，服务临床实践。

1.   概述

新版指南首先强调硬化性胆管炎、继发性硬化性胆管炎(secondary sclerosing cholangitis, SSC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)的定义和关系。硬化性胆管炎是多种病因导致，表现为胆管纤维化和狭窄，常伴胆汁淤积、胆管阻塞等相关并发症，包括SSC和PSC。SSC是一组临床症状与PSC相似，但病因明确的疾病^[13]。我国指南将其区别单独作为“鉴别诊断”的内容在后文作具体论述，新版指南较之在开篇进行着重强调，有利于明确新版指南的主要管理人群，即PSC患者。新版指南发表了最新的欧洲流行病学资料，PSC在北欧的患病率和发病率分别约为每年1/10 000和1/100 000，较南欧高10倍左右。亚洲的流行病学资料主要来源于新加坡和日本，我国指南并没有基于本国国情的患病率和发病率统计^[14]，有学者提出，可能与部分欠发达地区诊断率较低有关^[15]。

2.   诊断

2.1   主要诊断方式

2017年版EASL指南着重推荐了欧洲胃肠道内窥镜学会(ESGE)的意见，将磁共振胰胆管造影(MRCP)作为优于内镜逆行胰胆管造影(ERCP)的主要诊断方式。我国2021年中华医学会指南主要依据影像学检查，以胆管成像是否具有PSC典型特征为基础，并结合碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)等相关肝酶指标升高或胆汁淤积症状等表现，作为大/小胆管型PSC的推荐诊断标准。相比之下，我国指南更加强调MRCP和血清胆管酶共同诊断的价值。

相较2017年EASL指南和2021年我国指南，2022年EASL新版指南的主要变化之一，是对“成人”及“儿童”PSC的诊断要点进行了分别说明。对于成人的诊断标准，新版指南与我国指南内容基本相同，区别之处在于，新版指南首先关注生化指标中ALP的情况，并纳入2017年EASL关于原发性胆汁性胆管炎(PBC)的慢性胆汁淤积症诊断措施的算法^[16-17]，将ALP升高作为进一步评估的关键因素。考虑到ALP可来源于如肝脏、肠、骨、胎盘等不同组织，孤立的ALP升高除可见于PSC一类的胆汁淤积性肝病，还可以见于儿童骨骼快速生长、骨疾病(如佩吉特骨病)或怀孕^[16]。因此，ALP的升高需要GGT和胆红素的同时升高来支持，并结合MRCP呈肝内和肝外胆道树的多灶性狭窄和扩张的影像学表现，排除继发性因素，明确大胆管型PSC的诊断。

2022年EASL新版指南和2021年我国指南在涉及儿童PSC的诊断时均提出，需要在成人诊断标准基础上，关注是否合并自身免疫性肝炎(AIH)。这是由于儿童PSC患病率虽然较低，但患儿常合并AIH。美国一项基于人群的多中心研究^[18]估计成人PSC患病率是儿童的8倍。一项包括781例儿童和年轻人PSC患者的多中心国际回顾性研究^[19]中，PSC重叠AIH比例达67%，而在一项包括7121例成人的类似研究^[20]中，这一比例仅为6.6%。因此，应在诊断中高度重视儿童PSC与AIH的重叠共患情况。

三版指南均推荐MRCP为首选影像学检查。ERCP诊断精度高，因而既往被认为是诊断PSC的“金标准”。但MRCP具有EPCP不具备的非侵入性优势，无辐射而成本较低。且准确性与ERCP相似(MRCP诊断PSC的敏感度和特异度为86%和94%^[21])。此外需要注意的是，MRCP的局限性在于其对外周肝内分支的可视性差，无法成像于三级以下的细小胆管(ERCP同样如此)^[22]，故对小胆管型PSC诊断效能较低。

2.2   其他诊断方式

约10%的PSC患者病变只累及小胆管^[9]，小胆管型PSC胆管成像无异常改变，故需要借助其他方式(如肝组织学)提升诊断率。此外，各类自身免疫性肝病常出现重叠综合征，如PSC重叠AIH。目前对重叠综合征的诊断标准尚缺乏足够共识。2021年我国指南认为，肝组织学检查对于PSC重叠其他肝脏疾病具有诊断价值。2022年EASL新版指南在此基础上肯定了肝活检的作用，并建议ALT > 5×ULN和/或IgG > 1.5×ULN的PSC患者进行肝活检以诊断是否合并AIH。

肝组织学检查对于大胆管造影正常情况下确定小胆管疾病有重要诊断意义，并可评估纤维化进展^[23]。但在实践中，多次活检较难开展。且仅不足20%的患者能被发现“洋葱皮样”典型病理学改变^[24]，不到一半的样本可以观察到小胆管PSC的特征组织学表现^[7]。因此，各版指南均主张，具备典型影像学特征和临床表现的PSC患者，无需再行肝组织学检查，不建议将肝活检作为PSC的常规诊断手段。

在免疫学指标方面，我国指南与EASL新版指南均建议检测AMA除外PBC，以及IgG4检查以诊断IgG4相关性SC(IRC)，此外，新版指南建议确诊为大胆管型硬化性胆管炎的患者检查IgG4。IRC临床表现类似于大胆管型硬化性胆管炎，IgG4血清水平 > 4×ULN对于鉴别IRC和PSC的特异度较高^[25]。

所有指南均不主张将临床症状作为主要诊断依据，因大多数患者可无症状，少数出现为乏力、右上腹疼痛、黄疸和瘙痒，或结合发热而出现类似急性胆管炎的表现，这类表现通常与胆道阻塞、胆汁淤积有关，缺乏特异度。

综上，新版指南对诊断PSC的实验室检查先后顺序提出参考意见，增加了对肝组织活检和IgG4水平的诊断作用评价，为AIH重叠PSC的生化指标提供了更为详细的参考范围，说明了肝组织学检查和免疫学检查的指征与条件。对于医务工作者来说，有助于厘清各诊断方式以提升临床诊断有效率；对于患者来说，有助于减少检查，降低医疗负担。

3.   治疗

3.1   药物治疗

用于治疗PSC的药物主要有熊去氧胆酸(UDCA)、糖皮质激素、免疫抑制剂和抗生素。UDCA作为核心治疗药物，2021年我国指南建议使用小剂量15 mg·kg^-1·d^-1以达到改善临床和生化学指标的目的，中等剂量17~23 mg·kg^-1·d^-1，可改善肝组织学，但不能提高5年生存率，并指出大剂量(未给予建议范围)可能增加死亡、肝移植风险。2022年新版EASL指南建议UDCA的治疗剂量范围为15~20 mg·kg^-1·d^-1，且强烈不推荐使用高剂量UDCA(指南定义为28~30 mg·kg^-1·d^-1)。UDCA具有保护细胞、抗炎、抗纤维化和抗胆汁淤积的作用，也能够被用于治疗包括PSC在内的多种胆汁淤积性肝病，但其在PSC上的生存治疗效益仍在临床研究试验中。而既往实验^[26-27]证明，使用高剂量UDCA治疗PSC会提高严重不良事件发生率，这也是现有指南均不推荐高剂量UDCA治疗的原因。

EASL新版指南与我国指南对于糖皮质激素、免疫抑制剂以及抗生素的使用意见基本相同。均提出糖皮质激素不用于PSC的常规治疗，但可用于合并AIH或有AIH特征的PSC患者。在此基础上，新版指南明确提出，免疫抑制剂不作为PSC的常规治疗药物，亦不被推荐用于血清IgG4轻度升高(< 2×ULN)的PSC患者。尽管从免疫学角度出发，使用免疫抑制剂治疗PSC被认为是可行的，但是通过研究证实多种免疫抑制药物(包括泼尼松龙、布地奈德、硫唑嘌呤、环孢霉素、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯和他克莫司)未能产生足够的临床获益^[28]。

3.2   瘙痒症状治疗

在治疗PSC瘙痒症状方面，新版EASL指南与2017年版EASL指南对于内镜解除胆道狭窄治疗瘙痒的建议相同。与我国指南的推荐治疗方案略有不同，新版指南提出可从药物和内镜两方面着手治疗，而对于药物治疗重度瘙痒，相较于我国指南推荐舍曲林、利福平、纳曲酮或考来烯胺，EASL新版指南精简了药物推荐意见，建议应用苯扎贝特或利福平。在一项双盲、随机、安慰剂对照试验^[29]中，苯扎贝特被推荐作为PSC中至重度瘙痒和其他形式的纤维性胆管病的首选治疗药物；目前，利福平仍被认为是治疗胆汁淤积相关瘙痒的最有效的循证治疗药物^[17]。

3.3   并发症的治疗

胆囊息肉的恶性发展风险随着息肉体积变大而增加^[30]，2021年我国指南建议胆囊息肉超过8 mm需要行切除治疗，新版指南在此基础上增加了息肉小于8 mm但体积增长也需切除的建议，利于高风险息肉的早期治疗决策。

原发性硬化性胆管炎-炎症性肠病(PSC-IBD)的特点是增加大肠炎的发病风险，且这种慢性炎症进展与结直肠癌的风险增加相关。在治疗PSC-IBD方面，2017年版EASL指南建议内镜下切除任何可见的病变并评估周围的黏膜，当黏膜出现异型增生或当病变不能完全切除时进行结直肠切除术。新版指南优化了对手术指征的建议，即经过药物最佳治疗后炎症症状仍不缓解者考虑结直肠切除。进行上述调整的可能原因是，虽然黏膜的炎症伴随大肠癌的高风险，但是术后的风险收益比也应作重点考量。回肠储袋肛管吻合术后发生储袋炎和储袋失败的风险增加(PSC-IBD患者高于普通IBD患者6倍和2倍^[31])，且术后直肠癌变的风险依旧存在，因此要在积极的药物干预并慎重权衡利弊后再考虑行结直肠切除术。

综上，并发症治疗的更新要点是在原有治疗方案的基础上，对部分治疗方案的应用条件和具体措施进行了更为细化的建议，在权衡各治疗方式的风险与收益的同时，强调阻止PSC恶性化发展的主要目标。

4.   疾病监测

4.1   PSC疾病监测

在监测PSC疾病进展方面，目前的随访方案依然缺乏足够高级别证据的共识，各版指南的建议均是基于专家经验和有限的临床研究数据制订的。2021年我国指南强调根据PSC发展的不同阶段，使用不同的预后评估模型进行随访，主要推荐了3种模型：UK-PSC风险评分模型、AOM模型和PREsTo模型。2022年EASL新版指南在随访建议的方式上与我国指南有较大不同。相较于预测模型的风险评估，新版指南推荐了具体的随访方案。包括生化检查(胆红素、白蛋白、ALP、AST、血小板、凝血酶原时间检测)、肝脏弹性成像、肝脏超声、腹部核磁共振成像(MRI)和MRCP等在内的检查方式和具体间隔时间与次数。可以看出，我国的推荐方式更强调个体化风险的评估和随访策略。而新版EASL指南则采取定期随访建议。前者更加灵活高效，后者相对保守但更为稳健。

PSC作为一种尚无法治愈的慢性难治性疾病，其长期随访监测以及风险预测，是临床关注的重点。这其中既包括对临床体征和症状、血清学指标的评价，也包括对胆道受累程度、实质纤维化、肝硬化、门静脉高压及肝衰竭风险的评估。胆红素被认为是PSC临床预后的预测指标^[32]，但PSC的进程伴随着胆管的高级别狭窄导致胆红素自发波动，预后模型难以准确预测^[33]。而包括APRI、GPR、FIB-4等在内的肝组织学预测模型，主要用于预测肝硬化进展，但缺乏对于PSC患者胆汁淤积、胆管损伤等治疗矛盾的预测效能^[34-39]。因此，PSC的预后难以通过单一模型或指标加以预测，联合包括肝脏弹性测定、超声或MRI等物理方法的评价则显得尤为重要。两项大型回顾性研究^[40-41]证实了肝脏弹性成像对PSC进展的预后效用。此外，增强肝纤维化试验可以预测PSC的无移植生存期，并在疾病发展的各阶段保持良好的预测价值^[42]。肝活检在PSC晚期的诊断价值存在争议，肝脏超声、腹部MRI、MRCP是评估PSC大胆管病变的最佳非侵入性工具^[16]。PSC作为持续进展型疾病，监测效果决定预后转归，因此，新版EASL指南相对保守的定期随访策略不失为一种更稳健的方案。

4.2   PSC并发症监测

在临床实践中，对PSC疾病进展的监测、PSC并发症的监测及恶性肿瘤的早期检测是并行的。PSC的并发症主要有IBD、肝胆肿瘤、代谢性骨病、脂溶性维生素缺乏等。更新要点主要体现于IBD和肝胆肿瘤的随访监测，具体如下：

对于PSC并发IBD患者，所有指南均建议每年进行1次结肠镜随访，新版指南强调在此基础上应联合活检，有助于对IBD相关肿瘤的早诊早治。对不合并IBD的PSC患者，两版EASL指南均建议每5年复查肠镜，我国2021年指南建议每3年复查。而增加检测频率的成本-效益比仍有待更多研究加以明确。

胆管癌(CCA)居PSC患者易患各种肝胆恶性肿瘤的首位(3.3%~36.4%)^[9]。对于CCA的筛查，2021年我国指南建议每6~12个月行超声、CT、MRI/MRCP和CA19-9检查；2022年EASL新版指南则建议至少每年1次超声和/或MRI/MRCP，且不推荐CA19-9监测。目前尚缺乏鉴别恶性肿瘤高危患者的精确工具，与其他检查相比，超声和MRI的定期监测已在全球范围内取得大多数的临床实践研究^[43]。而考虑到CA19-9敏感度较高而特异度不足，尤其在胆汁淤积病例中，其诊断CCA的效能较低，因此未被推荐为监测手段。

5.   特殊人群的管理

针对儿童PSC，2021年我国指南建议通过检测GGT判断儿童是否存在胆汁淤积，2022年EASL新版指南明确首选MRCP诊断儿童PSC，并提出有关儿童PSC患者的诊断标准、内镜治疗、IBD筛查、肿瘤监测以及过渡成人医疗管理的衔接等等。针对女性PSC，新版指南还增加了女性PSC患者使用避孕药的推荐意见和妊娠期的管理说明。总体来说，新版指南对PSC患者人群的划分更加具体，提供详尽的意见有助于临床实践决策。

6.   结语

2022年EASL新版指南从PSC的诊断、治疗、监测、特殊人群管理等方面着手，在一些2017年版EASL和2021年中华医学会指南未能明确的问题(如高剂量UDCA不建议使用的剂量范围，PSC患者长期随访的具体策略)上，提供了更为细化的推荐意见。尽管例如UDCA建议用量等个别方面与我国指南不同，而其在我国的适用性尚待商榷，但其总体意见与我国最新指南相仿，并为优化临床策略提供了一定帮助。

结合既往指南，由于PSC的发病原因和机制尚不清楚，逆转疾病进展以避免终末期肝病和恶性并发症的管理方案仍尚未明确，肝移植是唯一有效的终末期治疗方式。目前已有较多研究从遗传易感性、免疫异常、胆汁酸代谢紊乱和肠道菌群失调等多种PSC潜在机制角度出发，试图在阻断、逆转PSC病情进展方面提供更多治疗的选择，但目前PSC尚有一系列治疗问题待解决：(1)以UDCA为代表的指南推荐药物难以阻断疾病进展；(2)尽管与发病相关的多个相关危险基因被鉴定^[44]，但基于基因治疗和免疫病因治疗的有效药物仍开发不足^[45]；(3)针对肠肝轴免疫协作这一潜在靶点的治疗方案及其适用条件尚缺乏足够共识^[46]；(4)PSC恶性并发症CCA的最佳筛查方法目前尚不清楚。此外，PSC相对较低的发病率使其临床研究难度较高。因而PSC作为一种难治性疾病，其临床治疗仍具有挑战性。目前新的治疗药物如成纤维细胞生长因子-19类似物^[47]、法尼醇X受体激动剂^[48]和利妥昔单抗^[49]在内的治疗方案仍在研究，可作为现有药物的积极补充。相信在指南框架下，上述候选药物或可为PSC这一难治性疾病带来更多的治疗选择，前景值得期待。