2013年10月22日(GLOBE NEWSWIRE via COMTEX)——Gentium称，欧盟已对治疗接受造血干细胞移植的成年及儿童病人重度肝静脉阻塞的药物Defitelio(defibrotide)授予了营销权。
Defitelio(R)是欧盟批准上市的用于治疗这一严重疾病的首款药物。2013年7月26日欧洲人类医学产品 ("CHMP") 医疗机构("EMA") 委员会对该药物正式批准。委员会很支持该药物。Gentium打算于2013年12月将Defitelio(R)商品化。
“今天Defitelio被批准上市是Gentium的一个重要的里程碑，”Gentium S.p.A主席兼首席执行官Khalid Islam博士说。“作为第一种批准用于重度VOD治疗的药物，Defitelio将成为内科医生挽救生命的一个选择，帮助填补了对这一超过80%高死亡率疾病药物的需求。我公司对这一成就非常骄傲，我们相信该药物将使病人及其家属感到舒适，让其充满希望。”
“这一批准决定使Gentium得以在欧盟的28个成员国销售Defitelio。通过我们的销售力量及我们的合作伙伴的力量，我们希望能在2013年底开始Defitelio的商业销售。”Gentium GmbH的首席执行官，负责AVP商业运作的Adrian Haigh先生说道。
知识链接》》》造血干细胞移植并发肝静脉阻塞病防治的研究进展
肝静脉阻塞病（VOD）是造血干细胞移植（HSCT）预处理毒性所导致的最严重的并发症之一。一般发生在移植预处理后3周以内，多数在移植后1～2周，临床以肝肿大、黄疸、体重增加、腹水、水液潴留、丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高等为主要表现，发生率5%～60% 。病理基础是预处理毒性引起肝脏内肝小叶3区内的血窦内皮细胞以及肝细胞损害所致。肝脏的组织学改变是终末肝静脉阻塞、血管扩张、血窦扩大以及肝细胞坏死。VOD严重程度差异甚大，可以从轻微到致死性疾病，后者经常是多脏器功能衰竭的一部分。
关于VOD的治疗尚无统一的有确定疗效的指导方案，近年来对于VOD的临床研究显示，有关防治方法的改进有望降低VOD的发病率，减轻患者痛苦，降低死亡率。VOD治疗以对症支持治疗为主:包括限制钠盐摄入、改善微循环、应用利尿剂、改变肾血流量、纠正低蛋白血症及避免使用前列腺素抑制剂等。有脏器功能衰竭者可使用血液透析和机械通气。VOD一旦诊断明确，治疗效果并不理想，所以对VOD的预防特别重要，改良预处理方案能减少VOD的发生，对VOD有预防和治疗作用的药物包括肝素、低分子肝素、前列腺素E1（PGE1）、己酮可可碱、熊去氧胆酸、去纤苷（DF）、组织纤维蛋白溶酶原激活物（tPA）等。其中tPA和DF是治疗VOD最有前途的药物。不同药物作用于VOD发生机制的不同环节，临床疗效也不尽相同，主要的预防和治疗方案如下。
1 改良预处理方案
在预处理方案中，有研究报道以马利兰（BU）+环磷酰胺（CY）为预处理方案的移植组中VOD的发生率为28%。以CY.全身照射（TBI）为预处理方案者也有较高的VOD发生率，尤其是TBI剂量超过12Gy的条件下，分次照射与VOD严重程度无关，在较高剂量时VOD发生率可能增高。为防止VOD发生率的增高，可采用分次照射而不是单次给予;TBI剂量率2～3cGy・min-1 可降低VOD的发生率，但剂量过低会增加白血病复发率。根据BU和CY血药浓度调整用药量，可能有助于预防VOD，TBI时进行肝区屏蔽也可能有助于预防肝VOD的发生，另外有报道BU静脉给药和采用非清髓的预处理方案可以降低VOD的发生率。
2 低分子肝素（LMWH）
LMWH与常规肝素相比生物利用度更高、血浆半衰期更长、抗凝作用更明确，并且安全性高、出血可能性小。Forrest等对LMWH预防VOD的效果进行了研究，共研究了40例患者，其中22例异体移植，18例自体移植，年龄15～65岁，LMWH2500IU*d-1 皮下注射，疗程从移植的-1至+30天。结果9例发生了VOD，其中6例为异体移植患者，3例为自体移植的患者;24例有轻微出血表现。
3 肝素加去氧胆酸
去氧胆酸可以增加胆汁分泌，下调炎性介质水平。Park等比较了单用肝素和肝素加去氧胆酸预防VOD的疗效，共研究了165例患者，其中83例单用肝素，82例用肝素加去氧胆酸，单用肝素组有9例因明显出血而停用，肝素加去氧胆酸组有8例因明显出血而停用。共有29例出现了VOD，单用肝素组VOD发生率为19.3%，肝素加去氧胆酸组VOD发生率为15.9%，两者差别不大。
4 肝素加PGE1
PGE1是一种血管扩张剂，能抑制血小板凝集和保护血管内皮细胞。Gluckma等发现PGE1能降低VOD的发生。Simon等研究了肝素+PGE1预防VOD的疗效，共观察了110例患者，肝素5U*kg-1 *h-1 ，持续12～24h，PGE10.1～0.4μg*kg-1*h-1 ，疗程为30d，有13例发生了VOD，发病率为12%。
5 木炭血过滤法
Tefferi等报道用木炭血过滤法治疗了2例难治性VOD患者，1例是52岁的浆细胞白血病自体移植后并发VOD，用了去氧胆酸和DF等均无效，于移植后34天和42天共给予木炭血过滤法治疗6次，患者腹水减 少，血胆红素下降，肝功能指标改善，无副反应出现。另1例是T细胞淋巴瘤异体移植后并发VOD，于移植后23天开始共给予木炭血过滤法治疗9次，血胆红素下降，2周后正常。
6 tPA
由于VOD患者的一些凝血因子沉积在受损的静脉内皮下间隙内，因而严重的VOD需要溶栓治疗，tPA能促进静脉血栓溶解，tPA联用PGE1较单用tPA能更显著地促进溶栓，可减少tPA总体剂量、缩短溶栓时间、降低出血危险性，因此适用于重度VOD。Bajwa等 报道了用tPA治疗儿童VOD的疗效，共治疗了12例，VOD的诊断符合巴尔的摩标准。tPA的剂量为0.05mg*kg-1*h-1 ，连用4h，4d为1个疗程。如果第1个疗程无效，第2个疗程将tPA增加到0.1mg*kg-1*h-1 ，联用4h，使用时间从移植的-5天至+19天，疗程为4～11d。12例中10例使用tPA后血胆红素开始下降，8例VOD的临床表现完全消退。
7 DF
DF是一种单链多聚脱氧核糖核苷的钠盐，具有抗血栓、抗缺血和溶血栓作用，但无明显的抗凝效应。它的作用是多方面的，通过与腺苷受体（A1和A2）结合，引起体内凝血酶的拮抗作用;介导血管壁二十烷的代谢，增加前列腺环素酶的有效性;调节血小板的活性和刺激纤维蛋白增多，通过增加内源性tPA的功能来降低纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI.1）的水平和下调组织因子通路抑制剂（TFPI）;紧密地和血管内皮结合，10～30min静脉给药、口服或胃肠外给药都有相对长的血浆半衰期。
Chopa等报道了在欧洲19个移植中心用DF治疗40例VOD的情况，患者年龄1～64岁，中位年龄30岁;14例自体移植，26例异体移植;36例符合巴尔的摩诊断标准，4例符合西雅图诊断标准;33例患者有右上腹疼痛，32例有腹水，34例有肝肿大，33例诊断时有体液潴留;治疗前的中位血胆红素水平是140.2μmol*L-1（8.5～1094.4μmol*L-1）。6例患者先前用过tPA或LMWH，20例用过肝素，1例还用过脱氧胆酸和PGE1。DF平均在移植后14天（-2～+53天）使用，DF加在生理盐水中分4次给药，输注时间大于2h，剂量可以是200～3600mg*d-1 分4次给药或10～40mg*kg-1 *d-1 分4次给药。10例患者因为对初始治疗剂量反应不明显而增大剂量，中位的治疗时间是18d（2～71d）。完全缓解（CR）指血胆红素小于34.2μmol*L-1 和其他脏器功能失调的完全恢复，部分缓解（PR）指血胆红素下降但仍有其他脏器功能的失调。结果有22例CR，17例活过了移植后100d，7例PR，年龄轻的患者治疗效果要好于年龄大的患者，1例患者因血小板计数<6×109 L-1 、直肠出血而停用。总体上讲DF是安全的，无明显的副作用。
Corbacioglu等报道应用DF治疗45例HSCT并发VOD的患者，年龄0.2～20岁（中位年龄8.2岁），22例是严重的VOD，23例是中度或轻度的患者，DF平均用药时间17d，34例（76%）达到CR，29例（64%）的患者活过了移植后100d;严重的VOD患者中11例（50%）达到了CR，8例（36%）活过了移植后100d。CR组DF平均的剂量为45mg*kg-1 *d-1 ，该组从确诊到应用DF的平均时间是1d，DF的早期应用是能否达到CR的一个重要因素。
8 其他
己酮可可碱是一种黄嘌呤衍生物，有报道患者于预处理开始至移植后出院一直给予己酮可可碱，结果与历史对照组比较，发生严重肝、肾并发症较少，但并无显著优势 。
外科治疗如经颈静脉肝内门体分流术，虽然能改善腹部症状、提高肝脏灌注、减少进一步的肝细胞坏死，但并不改善肝外症状和存活率，仅适用于重度患者而且其他治疗确实无效时。
