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Further discussion on the antiviral treatment of chronic hepatitis B patients with indeterminate phase
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摘要: 本文再次探讨不确定期慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗。此类患者的肝脏有显著坏死炎症和纤维化的比例较高，疾病进展的风险高于真正的HBeAg阳性慢性HBV感染（既往称为免疫耐受期）或HBeAg阴性慢性HBV感染（既往称免疫控制期）。对不确定期慢性HBV感染者进行抗病毒治疗可降低HBV相关肝细胞癌的风险。Abstract: This paper discusses further on the antiviral treatment of chronic hepatitis B patients with indeterminate phase. These patients have a high proportion of significant necroinflammation and fibrosis in the liver， and a higher risk of disease progression compared with those with true HBeAg－positive chronic hepatitis B virus （HBV） infection （formerly called the immune tolerance phase） or HBeAg－negative chronic HBV infection （formerly called the immune control phase）. Antiviral therapy may reduce the risk of HBV－related hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients with indeterminate phase.
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2022年2月发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》［1］，其推荐意见5是：“对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定且未经治疗的不确定期慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗”。但是，在我国2022年12月发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［2］（简称中国2022年版指南）中，对不确定期HBV感染者未提出推荐意见，只在文中提及“这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗”。
1. 不确定期慢性乙型肝炎客观存在
2008年印度Kumar等［3］最早报告存在不属于慢性HBV感染自然史4个期的患者，在ALT持续正常的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中占40%；在ALT持续正常的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中占55%。2014年美国Hsu等［4］正式提出“不确定期慢性HBV感染”一词并报告，该期患者在慢性HBV感染中占33%～37%。2017年欧洲肝病学会（EASL）在“慢性HBV感染管理临床实践指南”［5］中，描述了不确定期慢性HBV感染；2021年北美洲肝病专家组发布的“美国HBV感染管理治疗流程：2021年更新”［6］，也有关于不确定期慢性HBV感染的叙述。2022年Choi等［7］将不确定期写入慢性乙型肝炎治疗流程图。2023年Dusheiko等［8］将不确定期列为慢性HBV感染自然史的一个期。据国内外报道，在慢性HBV感染者中，不确定期患者占27.8%～59.5%［9－15］（表1）。也有将不确定期称为灰区（gray zone）［9，12－14］。
表 1 慢性HBV感染者中不确定期患者的比例Table 1. The proportion of individuals in the indeterminate phase among patients with chronic HBV infection作者 总例数 不确定期例数 比例（%） 诊断标准 Yao等（2021）［9］ 4 759 1 323 27.8 AASLD（2018） Duan等（2021）［10］ 327 122 37.3 CSH/CSID（2019） Huang等（2022）［11］ 3 366 1 303 38.7 AASLD（2018） Jiang等（2023）［12］ 634 377 59.5 CSH/CSID（2019） Wang等（2023）［13］ 1 043 242 23.2 AASLD（2018） Xu等（2023）［14］ 3 462 1 444 41.7 CSH/CSID（2022） Ju等（2023）［15］ 1 544 574 37.2 AASLD（2018） 注：AASLD，美国肝病学会；CSH，中华医学会肝病学分会；CSID，中华医学会感染病学分会。 2. 不确定期慢性HBV感染者有显著肝脏病理学改变的比例较高
中国2022年版指南的推荐意见10提出，对于血清HBV DNA阳性，ALT持续异常（大于最高值上限），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗［2］。因此，如按该指南分期，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎（既往分别称免疫清除期和再活动期）患者均应接受抗病毒治疗，不存在不确定期患者。但是，在HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染（既往分别称免疫耐受期和免疫控制期）患者中，仍有不确定期（图1）。经肝活检证明，在这些不确定期患者中，有显著坏死炎症者占29.2%～84.4%；有显著肝纤维化者占34.0%～73.3%；有显著坏死炎症和/或显著肝纤维化者占49.7%～91.1%［12－13，16］（表2），表明多数不确定期患者符合中国2022年版指南推荐的抗病毒治疗标准。
注： ULN，正常值上限；LLOQ，定量下限；LLOD，检测下限。图 1 中国2022年版指南推荐的慢性HBV感染自然史4期及不确定期Figure 1. The natural history of chronic HBV infection recommended in the 2022 Chinese guidelines， including four phases and the indeterminate phase表 2 HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染期的不确定期患者肝组织病理学Table 2. Liver histopathology of indeterminate－phase patients with HBeAg－positive and HBeAg－negative chronic HBV infection作者 显著坏死炎症 显著纤维化 显著组织学病变 Liu等（2022）［16］ 68.3%（397/581） 58.5%（340/581） 49.7%（289/581） Jiang等（2023）［12］ 29.2%（110/377） 34.0%（128/377） 40.6%（153/377） Wang等（2023）［13］ HBeAg阳性 84.4%（38/45） 73.3%（33/45） 91.1%（41/45） HBeAg阴性 54.3%（107/197） 53.3%（105/197） 68.5%（135/197） 小计 59.9%（145/242） 57.0%（138/242） 72.7%（176/242） 3. 不确定期患者发生肝细胞癌（HCC）的风险较高
Choi等［17］对3 572例未治疗的非活动期（HBV DNA<2 000 IU/mL，ALT<ULN）和900例未治疗的不确定期（HBV DNA≥2 000 IU/mL，ALT<ULN）患者中位随访8.9年，最长10年，不确定期患者估计的HCC发病率为0.96/100人年，非活动期患者为0.41/100人年，前者显著高于后者（P<0.001）。对273例未治疗的不确定期和治疗的免疫活动期（HBV DNA≥2 000 IU/mL，ALT≥2×ULN）患者进行倾向计分配对分析，未治疗的不确定期患者发生HCC、死亡和肝移植风险比率（hazard ratio，HR）分别为1.76和2.14，显著高于治疗的免疫活动期患者（P=0.049和P=0.03）。
韩国Kim等［18］分析6 949例无肝硬化、初治、ALT<2×ULN至少1年患者的历史队列（2 029例HBV DNA>6 log10 IU/mL），其中HBeAg阳性2 081例，HBeAg阴性4 868例，中位随访时间为8年，多因素Cox回归分析表明，HBeAg阳性患者中，基线HBV DNA为6～7 log10 IU/mL患者的HCC风险最高（调整的HR为4.98，P<0.001），HBV DNA>8 log10 IU/mL患者最低（调整的HR为0.90）。分析各年龄组患者结果表明，HBV DNA为6～7 log10 IU/mL和4～6 log10 IU/mL的患者发生HCC风险高于HBV DNA>8 log10 IU/mL患者；HBeAg阴性患者中，HBV DNA>5 log10 IU/mL和4～5 log10 IU/mL患者发生HCC风险高于HBV DNA<3 log10 IU/mL患者，表明HBeAg阳性和阴性HBV感染期（既往分别称免疫耐受期和免疫控制期）的不确定期患者发生HCC风险较高（P<0.001）（图2）。
美国、新加坡和中国台湾地区联合研究［11］报道，对1 303例基线为不确定期和1 370非活动期慢性HBV感染者随访10年，前者的HCC累积发生率（2.7%）较后者（0.6%）高至4.5倍。其中686例随访10年仍为不确定期患者的HCC累积发生率为4.6%；857例在随访10年仍为非活动期患者的HCC累积发生率为0.5%，前者较后者高至9.2倍。多变量分析表明，随访10年维持在不确定期、年龄≥40岁和≥45岁慢性乙型肝炎患者累计发生HCC风险，较年龄<40岁和<45岁患者分别高9.06倍和18.40倍。因此，对40岁及以上不确定期慢性乙型肝炎患者更应考虑抗病毒治疗。
4. 对不确定期患者抗病毒治疗可显著降低HCC发病率
Teng等［19］应用3 527例慢性HBV感染者的REVEAL－HBV队列，建立了预测HCC的评分系统，并对按2015年版亚太肝病学会乙型肝炎管理临床实践指南［20］定为不确定期（ALT<80 U/L或HBV DNA<2 000 IU/mL）的749例患者进行了分析，其中135例为HCC高风险（计分≥8），按模型推算，在高风险组中，接受抗病毒治疗患者的HCC年发病率为0，未接受抗病毒治疗患者为1.96%，两者有显著差异（P=0.005）（图3）。最近，Huang等[21]报道美国、欧洲和亚洲14个中心的研究结果，接受抗病毒治疗的不确定期患者10年HCC累积发生率为4%，显著低于未治疗组(15%)。
5. 小结
不确定期慢性HBV感染者的肝脏有显著坏死炎症和纤维化的比例较高，发生HBV相关的HCC风险较高，抗病毒治疗可显著降低HCC发病率。
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注： ULN，正常值上限；LLOQ，定量下限；LLOD，检测下限。
图 1 中国2022年版指南推荐的慢性HBV感染自然史4期及不确定期
Figure 1. The natural history of chronic HBV infection recommended in the 2022 Chinese guidelines， including four phases and the indeterminate phase
表 1 慢性HBV感染者中不确定期患者的比例
Table 1. The proportion of individuals in the indeterminate phase among patients with chronic HBV infection
作者 总例数 不确定期例数 比例（%） 诊断标准 Yao等（2021）［9］ 4 759 1 323 27.8 AASLD（2018） Duan等（2021）［10］ 327 122 37.3 CSH/CSID（2019） Huang等（2022）［11］ 3 366 1 303 38.7 AASLD（2018） Jiang等（2023）［12］ 634 377 59.5 CSH/CSID（2019） Wang等（2023）［13］ 1 043 242 23.2 AASLD（2018） Xu等（2023）［14］ 3 462 1 444 41.7 CSH/CSID（2022） Ju等（2023）［15］ 1 544 574 37.2 AASLD（2018） 注：AASLD，美国肝病学会；CSH，中华医学会肝病学分会；CSID，中华医学会感染病学分会。 
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表 2 HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染期的不确定期患者肝组织病理学
Table 2. Liver histopathology of indeterminate－phase patients with HBeAg－positive and HBeAg－negative chronic HBV infection
作者 显著坏死炎症 显著纤维化 显著组织学病变 Liu等（2022）［16］ 68.3%（397/581） 58.5%（340/581） 49.7%（289/581） Jiang等（2023）［12］ 29.2%（110/377） 34.0%（128/377） 40.6%（153/377） Wang等（2023）［13］ HBeAg阳性 84.4%（38/45） 73.3%（33/45） 91.1%（41/45） HBeAg阴性 54.3%（107/197） 53.3%（105/197） 68.5%（135/197） 小计 59.9%（145/242） 57.0%（138/242） 72.7%（176/242）
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