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Guidelines on the diagnosis and management of primary biliary cholangitis (2021)
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摘要: 2015年中华医学会肝病学分会和中华医学会消化病学分会制订了我国第一个原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)的专家共识。近年来国内外有关研究为PBC的诊断和治疗提供了新的临床证据。中华医学会肝病学分会组织有关专家, 在评估最新国内外临床研究证据的基础上, 制订了包括26条推荐意见的本指南, 旨在为临床医师诊断和治疗PBC提供指导和参考意见。Abstract: In 2015, the Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Gastroenterology issued the consensus on the diagnosis and management of primary biliary cholangitis (PBC). In the past years, more clinical studies have been reported in the field of PBC. To provide guidance to the clinical diagnosis and management of patients with PBC, the Chinese Society of Hepatology invited a panel of experts assessed the new clinical evidence and formulated the current guidelines which comprises 26 clinical recommendations.
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Key words:
- Primary Biliary Cholangitis /
- Primary Biliary Cirrhosis /
- Diagnosis /
- Therapeutics /
- Practice Guideline
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1. 概述
原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC, 旧称原发性胆汁性肝硬化)是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病。其病因和发病机制尚未完全阐明, 可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。PBC多见于中老年女性, 最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒。其血生物化学指标特点是血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)升高, 免疫学特点是抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies, AMA)阳性、血清免疫球蛋白M(immunoglobulin M, IgM)升高, 病理学特点是非化脓性破坏性小胆管炎。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acids, UDCA)是治疗本病的首选药物。
为进一步规范PBC的诊断和治疗, 中华医学会肝病学分会组织有关专家, 在2015年版《原发性胆汁性肝硬化诊断和治疗共识》的基础上, 制订了《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南》, 旨在帮助医师认识本病的临床特点, 从而早期诊断和规范治疗。本指南的推荐意见按照GRADE系统对证据质量和推荐强度进行分级(表 1)。
表 1 推荐意见的证据质量和推荐强度分级级别 详细说明 证据质量 高(A) 进一步研究不可能改变对该疗效评估结果的可信度 中(B) 进一步研究有可能影响该疗效评估结果的可信度, 且可能改变该评估结果 低或非常低(C) 进一步研究很有可能影响该疗效评估结果的可信度, 且很可能改变该评估结果 推荐强度 强(1级) 明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 弱(2级) 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当 2. 流行病学
PBC呈全球性分布, 可发生于所有种族和民族。最近的荟萃分析[1]显示PBC发病率和患病率在全球均呈上升趋势, 年发病率为0.23/10万~5.31/10万, 患病率为1.91/10万~40.2/10万, 以北美和北欧国家最高。我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学数据。最近一项荟萃分析[2]估算出中国PBC的患病率为20.5/10万, 在亚太地区位居第二位, 仅次于日本。
3. 自然病史
在UDCA应用治疗之前, PBC的自然史大致分为4个阶段[3]。(1)临床前期：AMA阳性, 但生物化学指标无明显异常；(2)无症状期：有生物化学指标异常, 但没有明显临床症状；(3)症状期：出现乏力、皮肤瘙痒等症状；(4)失代偿期：出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。本病的早期诊断及UDCA的应用, 极大地改变了PBC的疾病进程。对UDCA生物化学应答较好的早期PBC患者, 其生存期与年龄、性别相匹配的健康人群相似[4]；对UDCA应答欠佳患者的无肝移植生存率显著低于健康对照人群, 但仍高于未经UDCA治疗的PBC患者[5]。
4. 临床表现
PBC早期多无明显临床症状。约1/3患者可长期无任何临床症状, 部分患者可逐渐出现乏力和皮肤瘙痒等。随着疾病进展, 可出现胆汁淤积以及肝硬化相关的并发症和临床表现；合并其他自身免疫性疾病者, 可有相应的临床症状。
5. 实验室、影像学及病理检查
5.1 血生物化学检查
以ALP和/或GGT明显升高为主要特征, 可同时伴有丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)和天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)的轻度至中度升高。随疾病进展, 血清胆红素(主要是直接胆红素)逐步升高, 血清白蛋白逐渐降低。
5.2 免疫学检查
5.2.1 抗线粒体抗体(AMA)
血清AMA是诊断PBC的特异性标志物, 尤其是AMA-M2亚型, 诊断本病的敏感度和特异度高达90%~95%[6]。但是, AMAs阳性也可见于各种肝内及肝外疾病, 如自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、慢性丙型肝炎、各种原因所致急性肝衰竭、系统性红斑狼疮、干燥综合征、慢性细菌感染等, 甚至是健康人群[7]。
5.2.2 抗核抗体(antinuclear antibodies, ANA)
大约50%的PBC患者ANA阳性, 在AMA阴性时是诊断PBC的另一重要标志物[6]。核膜型(主要以gp210和p62为靶点)和核点型(以包括sp100在内的多个蛋白为靶点)对PBC具有高度特异性。荟萃分析[8]表明, 对于AMA阴性者, 抗gp210抗体和抗sp100抗体诊断PBC的敏感度分别为23%和25%, 但特异度很高(分别为99%和97%)。在一项大型研究[9]中, 抗gp210抗体和抗sp100抗体同时阳性对于诊断PBC的阳性预测值为100%。
5.3 影像学检查
PBC患者胆管影像学检查通常无明显异常。影像学检查的主要目的是除外肝内外胆管梗阻及肝占位等病变, 一般首选超声检查。对于AMA阴性、短期内血清胆红素明显升高, 以及超声检查发现可疑胆管狭窄或扩张者, 需要进行磁共振胆胰管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP), 甚至经内镜逆行性胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)。
瞬时弹性成像(transient elastography, TE)或磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography, MRE)可判断肝脏硬度, 可用于评估PBC患者的分期[10]。
5.4 病理特征和组织学分期
PBC的病理学特点是累及小叶间胆管(简称小胆管)的慢性非化脓性破坏性胆管炎。有胆管周围淋巴细胞浸润且形成上皮样肉芽肿者, 被称为旺炽性胆管病变, 是PBC的特征性病变[11]。当＞50%的汇管区未见小动脉旁伴行小胆管时, 即被定义为胆管减少或消失。Ludwig等将PBC分为4期(表 2)。
表 2 PBC的Ludwig分期Ludwig分期 组织学特点 Ⅰ期：胆管炎期 炎症局限于汇管区, 受损的小胆管周围以淋巴、单核细胞浸润为主, 亦可见浆细胞、嗜酸性粒细胞及少数中性粒细胞, 有的胆管周围可见非干酪性肉芽肿, 即特征性的旺炽性胆管病变(florid duct lesion) Ⅱ期：汇管区周围炎期 汇管区炎症可突破界板深入小叶内, 同时汇管区周边带可见细胆管增生, 形成胆管性界面炎 Ⅲ：进行性纤维化期 部分纤维化扩大的汇管区之间以桥接纤维间隔相连 Ⅳ：肝硬化期 汇管区之间的桥接纤维间隔分隔肝实质呈“七巧板”图样 6. 诊断与鉴别诊断
6.1 诊断标准
PBC的诊断需依据生物化学、免疫学、影像学及组织学检查进行综合评估。满足以下3条标准中的2条即可诊断：(1)存在胆汁淤积的生物化学证据(主要是ALP和GGT升高), 且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；(2)AMA/AMA-M2阳性, 或其他PBC特异性自身抗体(抗gp210抗体、抗sp100抗体)阳性；(3)组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据。
6.2 鉴别诊断
PBC的鉴别诊断应包括其他各种病因所致的肝外或肝内胆汁淤积。结石、炎性狭窄或肿瘤等引起的肝外或肝内大胆管梗阻, 一般经超声、CT、MRI等影像检查即可发现。
肝内胆汁淤积的病因繁多, 需依靠病史、体检、生化、免疫、影像、病理及基因检测等手段综合判断。PBC需要与主要累及肝细胞的疾病[如酒精性肝病、药物性肝损伤(DILI)等], 主要累及胆管的疾病[如小胆管型原发性硬化性胆管炎(PSC)、IgG4相关性胆管炎、成人特发性胆管减少症及良性再发性或进行性家族性肝内胆汁淤积等]、主要累及血管性疾病(如肝窦阻塞综合征、布加综合征等), 以及结节病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症及肝淀粉样变性等疾病相鉴别。
推荐意见1：对病因不明的ALP和/或GGT升高者, 应常规检测AMA和/或AMA-M2；对于AMA或AMA-M2阴性的患者, 可进一步检查抗gp210抗体和抗sp100抗体。(A1)
推荐意见2：对于有典型胆汁淤积生化指标异常、PBC特异性自身抗体(AMA、AMA-M2、抗gp210抗体、抗sp100抗体)阳性者, 肝组织病理学检查并非诊断所必需, 但是肝组织活检有助于准确评估其病理分期、判断疾病严重程度。(A1)
推荐意见3：有以下情况需行肝组织活检：(1)胆汁淤积生化指标异常, 但上述抗体阴性者；(2)PBC患者同时有不明原因转氨酶升高(AST或ALT≥5×ULN), 或临床怀疑合并其他疾病者(如AIH、非酒精性脂肪性肝炎或DILI等)；(3)PBC患者对UDCA生化应答不佳时。(C1)
推荐意见4：符合下列3条标准中的2项即可诊断为PBC：(1)反映胆汁淤积的生化异常如ALP和GGT升高, 且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；(2)血清AMA/AMA-M2阳性, 或其他PBC特异性自身抗体如抗gp210抗体、抗sp100抗体阳性；(3)肝活检有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的组织学证据。(A1)
7. PBC的治疗
7.1 一线治疗
UDCA是治疗PBC的一线药物, 多项随机对照试验和荟萃分析证明UDCA(13~15 mg·kg-1·d-1) 可以改善PBC患者生化学指标、延缓疾病进程, 并延长无肝移植生存期[5, 12]。有研究[13]发现UDCA剂量过小时(≤10 mg·kg-1·d-1), PBC患者疗效较差。因此, 长期治疗中, 需动态评估患者体重并及时调整UDCA剂量。过高剂量UDCA(28~32 mg·kg-1·d-1)并未增加对标准剂量应答不佳PBC患者的临床获益[14]。此外, 在PSC患者中的研究[15]显示, 大剂量UDCA(28~30 mg·kg-1·d-1)反而会增加患者发生严重不良反应的风险。因此, 国内外指南均推荐UDCA 13~15 mg·kg-1·d-1用于PBC的治疗, 可分次或一次顿服, 需长期服药。如同时应用考来烯胺, 两者应间隔至少4~6 h。
UDCA安全性良好。其不良反应较少, 主要包括腹泻、腹胀、体质量增加及瘙痒加重等, 通常不需要停药。极少数患者会出现过敏, 以及不能耐受药物副作用。
7.2 二线治疗
对于UDCA生化应答不佳的患者长期预后差、生存率低, 需考虑二线治疗。国际上有多种评价UDCA治疗后生物化学应答的标准(表 3)[16]。其中, 巴黎Ⅰ[17]和巴黎Ⅱ[18]标准应用较多, 分别用于评估晚期PBC(Ⅲ~Ⅳ期)和早期PBC(Ⅰ~Ⅱ期)患者生化应答。此外, 在新药临床试验中, 多采用ALP≥1.67×ULN作为生化应答不佳的重要标准[19-20]。绝大多数模型都以UDCA治疗1年作为评估生化应答的时间点, 但有研究[21]显示治疗6个月时的生化应答具有与12个月相似的预测效能。
表 3 PBC的生化应答标准应答标准 时间 定义 巴塞罗那标准 12个月 ALP下降40%或恢复正常 梅奥标准 6个月 ALP＜2×ULN 巴黎Ⅰ标准 12个月 ALP＜3×ULN, AST＜2×ULN和胆红素＜1 mg/dL 巴黎Ⅱ标准 12个月 ALP＜1.5×ULN, AST＜1.5×ULN和胆红素＜1 mg/dL 多伦多标准 24个月 ALP＜1.67×ULN 鹿特丹标准 12个月 胆红素, 白蛋白正常 UK-PBC评分 12个月 基线白蛋白, 血小板；UDCA治疗1年后的胆红素, ALP, ALT或AST；预测5年、10年、15年生存率及对UDCA的应答 PBC GLOBE评分 12个月 基线年龄, UDCA治疗1年后的胆红素, ALP, 白蛋白, 血小板；预测3年, 5年, 10年生存率及对UDCA的应答 目前PBC的二线治疗药物主要包括奥贝胆酸、贝特类药物以及布地奈德等。
7.2.1 奥贝胆酸(OCA)
OCA是目前唯一被欧美国家批准治疗的PBC二线药物。OCA是一种半合成疏水性胆汁酸类似物, 作为选择性法尼醇X受体(FXR)激动剂, 可抑制胆酸合成限速酶基因的表达从而抑制胆汁酸合成并促进其代谢和转化。此外, FXR信号还可影响炎症、代谢调节和肝纤维化[22]。
OCA可以改善对UDCA生化应答欠佳的PBC患者的生化指标及组织学进展。Ⅱ期、Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示, 对UDCA生化应答欠佳以及不耐受的患者, 加用或改用OCA(10 mg或者5~10 mg剂量滴定)治疗能显著改善肝脏生化指标[19]。Ⅲ期后续开放研究[23]以及另一项随机、双盲Ⅲ期临床试验[24]也证实OCA可以显著降低对UDCA不耐受或应答欠佳PBC患者的ALP、总胆红素、直接胆红素, 以及GLOBE和UK-PBC评分。Ⅲ期临床试验的后续亚组分析[25]显示, OCA治疗3年后, 17例PBC患者的肝纤维化分期、细胆管反应、胆管缺失等病理改变获得改善或保持稳定。
OCA的主要副作用为瘙痒和乏力, 其发生率分别为77%和33%[23]。其中瘙痒的发生呈剂量依赖性[26]。此外, OCA治疗还可导致高密度胆固醇降低, 但是否会增加心血管事件风险尚有争议[19, 26]。
需要注意的是, 病例报道显示OCA可导致严重的肝脏失代偿事件[27], 美国食品和药物管理局对OCA发出新的警告, 限制其在晚期肝硬化患者(出现肝性脑病、腹水、食管胃底静脉曲张等失代偿事件或持续性血小板减少)中使用[28]。故不建议将OCA用于失代偿期肝硬化患者, 在用于早期肝硬化患者时也需严密监测相关副作用。
7.2.2 贝特类药物
贝特类药物(非诺贝特、苯扎贝特)可通过过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)途径抑制胆汁酸生成。最近一项荟萃分析[29]显示, 与UDCA单药治疗相比, UDCA联合非诺贝特能更好地改善ALP、GGT、IgM及甘油三酯水平, 但对皮肤瘙痒及ALT水平的改善无统计学差异。非诺贝特是否能改善PBC患者的长期预后尚不清楚。
苯扎贝特同样可以改善对UDCA生化应答欠佳患者的生化指标。最近一项多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期试验[30]证实, UDCA联合苯扎贝特可改善对UDCA生化应答欠佳患者的生化指标。苯扎贝特还可改善PBC患者瘙痒症状[31]。此外, 日本的一项大型回顾性队列研究[32]发现, 苯扎贝特可显著降低对UDCA生化应答欠佳PBC患者(ALP≥1.67×ULN)的全因和肝脏相关病死率或肝移植需求。
贝特类药物最常见的不良事件包括血清转氨酶和血肌酐升高[33]。此外, 在贝特类药物应用过程中, 还需警惕肌肉及潜在肾毒性等可能。
现有单中心、小样本研究结果提示, 非诺贝特和苯扎贝特在PBC患者的生化缓解率方面相当；非诺贝特降低低密度脂蛋白和尿酸水平的能力优于苯扎贝特[34], 但非诺贝特不良反应及停药事件的发生率显著高于苯扎贝特[35]。
7.2.3 布地奈德
布地奈德是第2代糖皮质激素, 在肝脏内具有较高的首过消除效应, 因此全身副作用相对较少。本药可通过糖皮质激素受体/孕烷X受体(PXR)途径参与调控胆汁酸的合成、转运及代谢。
两项多中心前瞻性随机对照研究显示, 与UDCA单药治疗相比, 布地奈德(6~9 mg/d)联合UDCA(15 mg·kg-1·d-1)能更好地改善PBC患者的生化指标和组织学进展[36-37]。另一项小规模随机对照临床试验发现布地奈德(9 mg/d)联合UDCA(12~16 mg·kg-1·d-1)可以改善患者的生化指标, 但组织学改善并不明显[38]。关于布地奈德能否降低PBC患者病死率及肝移植率尚需进一步研究。
在晚期PBC患者中布地奈德血药浓度显著升高, 可出现门静脉血栓形成等严重不良反应。因此, 不推荐布地奈德用于肝硬化或门静脉高压患者[39]。
7.3 肝移植
PBC进展至肝硬化失代偿期(腹腔积液、食管胃静脉曲张破裂出血或肝性脑病), 且终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分＞15分, 或Mayo风险评分＞7.8分, 可考虑行肝移植[40-41]。另外, 严重的顽固性瘙痒也是肝移植的特殊指征。
PBC患者肝移植后长期生存率高, 但是存在一定复发风险。肝移植后5年、10年和15年的PBC复发风险分别为22%、21%~37%和40%[42]。肝移植术后AMA仍可持续阳性, 因此PBC复发的诊断主要依赖组织学特征(非化脓性破坏性胆管炎和/或旺炽性胆管病变)和肝脏生物化学异常[43]。肝移植后复发的危险因素包括：肝移植时年龄较小、术后应用他克莫司以及出现胆汁淤积等[42]。有研究[44]提示, 与他克莫司相比, 肝移植术后应用环孢素A可以降低术后复发；但另一项研究[45]提出, 两种免疫抑制剂的选择对于移植术后复发没有显著影响, 且他克莫司较环孢素A的副作用更少。肝移植术后PBC复发可降低移植物和患者的生存率, 常规预防性使用UDCA可有效降低PBC的复发[46]。
推荐意见5: PBC患者应长期口服UDCA(13~15 mg·kg-1·d-1)治疗, 分次或一次服用。治疗过程中需动态监测体质量变化, 并及时调整UDCA剂量。(A1)
推荐意见6: UDCA治疗6~12个月时应进行生化应答评估。对疾病早期患者(病理学分期为Ⅰ~Ⅱ期)可使用巴黎Ⅱ标准：UDCA治疗1年后, ALP及AST≤1.5×ULN, 总胆红素正常。对中晚期患者(病理学分期Ⅲ~Ⅳ期)可使用巴黎Ⅰ标准：UDCA治疗1年后, ALP≤3×ULN, AST≤2×ULN, 胆红素≤1 mg/dL。(B2)
推荐意见7: 对UDCA生化应答不佳的患者, 可加用OCA进行联合治疗, 剂量为5~10 mg/d。对于目前或既往有肝硬化失代偿事件(腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张破裂出血)、凝血功能异常及持续性血小板减少者, 禁用OCA。代偿期肝硬化患者使用OCA, 需严密监测疾病变化。(A1)
推荐意见8: 对UDCA应答不佳的患者, 也可联合苯扎贝特(400 mg/d)或非诺贝特(一般常用剂量为200 mg/d)治疗。不推荐肝硬化失代偿期患者使用贝特类药物。此外, 使用贝特类药物时, 需注意监测提示药物性肝损伤的指标(尤其是胆红素变化), 以及其他相关副作用。(B1)
推荐意见9: 对MELD评分＞15分或Mayo评分＞7.8分的失代偿期肝硬化患者, 或有严重顽固性瘙痒的患者, 应进行肝移植评估。(C1)
推荐意见10: 肝移植后需继续使用UDCA治疗, 以预防和减少PBC的复发。(A1)
推荐意见11: 目前尚无足够数据来推荐PBC肝移植后的最佳免疫抑制药物和方案选择。(C2)
7.4 针对症状和伴发症的治疗
7.4.1 乏力
对于乏力的患者需鉴别是否存在其他引起乏力的病因, 如贫血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障碍和抑郁症等, 并进行针对性治疗。目前尚无针对乏力本身的有效方法。荟萃分析[47]发现UDCA、OCA、氟西汀、秋水仙碱、甲氨蝶呤、环孢素等药物均无法改善乏力症状, 而肝移植可显著降低PBC患者疲劳评分。关于莫达非尼是否可以改善PBC患者乏力症状尚无一致结论[48]。
推荐意见12: 目前尚无针对乏力的特异性治疗药物, 应主要是针对引起乏力的其他因素进行治疗, 如贫血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障碍和抑郁症等。(C1)
7.4.2 瘙痒
大约70% PBC患者出现瘙痒, 并对生活质量产生显著影响[49]。目前治疗瘙痒的药物主要包括考来烯胺、利福平、阿片类受体阻断剂等, 顽固性瘙痒也是肝移植的特殊适应证。有研究[31]提示苯扎贝特可能有助于缓解PBC患者的瘙痒。
胆汁酸螯合剂考来烯胺是治疗瘙痒的一线药物, 推荐剂量为4~16 g/d[50]；然而, 其耐受性较差, 可出现恶心、腹胀、便秘等副作用。为避免干扰其他药物的吸收, 考来烯胺应和其他药物间隔4~6 h服用。
如果患者不能耐受考来烯胺, 可试用二线药物利福平。荟萃分析[51]表明利福平能有效缓解胆汁淤积引起的瘙痒。其推荐剂量为150 mg, 每天2次。对于无应答者, 剂量可增加至600 mg/d。但是本药可导致严重肝损伤、溶血性贫血及肾损伤, 并与其他药物有相互作用[52]。我国学者的经验是小剂量应用(100~300 mg/d), 并严密监测其副作用。
有研究发现阿片类受体拮抗剂有助于改善瘙痒, 但可能会出现戒断症状。两项随机临床试验和后续研究表明, 静脉注射或口服纳洛酮对顽固性瘙痒有效[53], 需从低剂量开始, 缓慢增加到合适剂量, 以减少不良反应发生。盐酸纳呋喃芬是一种选择性阿片受体κ激动剂, 目前在日本已被批准用于治疗PBC患者的顽固性瘙痒[53]。
能够拮抗5-羟色胺作用的药物如昂丹司琼和舍曲林也被用于治疗瘙痒。有研究提示舍曲林和利福平在改善瘙痒方面并无明显差异, 但舍曲林对肝酶影响较小, 因而安全性更好[52]。另外, 许多针对回肠胆汁酸转运体、减少肠肝循环的新型药物, 如利奈昔布在临床试验中显示出对胆源性瘙痒具有一定疗效[54-55]。
推荐意见13: 考来烯胺(4~16 g/d)是治疗瘙痒的一线药物, 需注意应与其他药物(尤其是UDCA)间隔4~6 h服用, 以避免影响其他药物的吸收。(B2)
推荐意见14: 对考来烯胺无效或不耐受的瘙痒患者, 可试用利福平每天100~300 mg, 但需严密监测肝功能变化, 以及时发现可能出现的药物性肝损伤。(C2)
7.4.3 眼干、口干
对于合并干眼症的患者首选人工泪液。环孢素眼用制剂或利福舒特眼膏适用于单用人工泪液无效者, 在眼科中广泛使用[56]。有口干和吞咽困难者, 可尝试非处方性唾液替代品, 如保湿漱口水、口腔喷雾剂等。如仍有症状者, 可使用胆碱能药物如毛果云香碱或西维美林等, 以增加液体分泌。随机对照临床试验证实胆碱能药物可缓解口干、眼干症状, 但可能导致恶心、出汗、潮红、尿频、头晕或腹泻等副作用[57]。
推荐意见15: 干眼症患者首选人工泪液治疗, 效果欠佳者可试用毛果云香碱或西维美林。如仍效果不佳, 可使用环孢素眼用制剂或利福舒特眼乳剂。(C1)
推荐意见16: 有口干和吞咽困难的患者, 可尝试非处方唾液替代品；仍有症状者, 可使用毛果云香碱或西维美林增加液体分泌。(C1)
7.4.4 骨质疏松
代谢性骨病是PBC患者常见的并发症, 主要包括骨量减少和骨质疏松。PBC患者骨质疏松的患病率20%~45%, 在肝移植、绝经后患者中其发生率更高[58-59]。双膦酸盐、维生素D和钙剂可用于PBC患者骨质疏松的治疗[59]。
双膦酸盐在PBC患者中的疗效仍有争议[60]。一项荟萃分析[61]显示第一代双膦酸盐并未降低PBC患者骨折风险。但是, 最近的一项随机对照研究[62]显示, 第3代双膦酸盐阿仑膦酸盐70 mg/周或伊班膦酸盐150 mg/月可显著增加PBC患者的腰椎骨密度, 且安全性良好。由于双膦酸盐可能导致静脉曲张出血、胃食管反应和心房颤动等副作用, 因此, 在食管静脉曲张患者中须谨慎使用, 并应监测其出血风险。
PBC患者普遍存在维生素D缺乏[59, 63]。对有维生素D缺乏者, 建议补充维生素D使其血清25羟基维生素D水平达到30 ng/mL以上[64]。对于50岁以上人群, 建议在饮食中摄入足够的钙(800~1000 mg/d)；对于接受骨质疏松治疗的患者, 建议每日补充500~1200 mg钙和400~800 IU维生素D。另外, 维生素D用于预防骨质疏松时, 推荐800~1200 IU/d[65-66]。一项为期3年的研究[67]发现, 与未接受治疗的对照组相比, 接受维生素D、钙和降钙素治疗的PBC患者骨密度损失显著减少。
推荐意见17: 对所有PBC患者, 尤其是绝经后妇女, 应进行血清维生素D水平评估, 并密切监测骨质疏松风险。(C2)
推荐意见18: 对无肾结石病史的PBC患者, 每日通过饮食或者补充剂摄入钙800~1200 mg、维生素D 800~1000 IU, 以防治骨质疏松。(C2)
推荐意见19: 骨质疏松症患者可使用双膦酸盐治疗(阿仑膦酸盐70 mg/周或伊班膦酸盐150 mg/月或其他同类药物)；但在食管静脉曲张患者中须谨慎应用, 并应监测其出血风险。(C2)
8. 特殊情况
8.1 AMA阴性PBC
国际文献报道PBC患者中5%~10%为AMA阴性[6, 68], 我国报道约为15%[69]。多数研究[69-70]认为, AMA阴性PBC和AMA阳性PBC具有相似的临床表现、病理特点、自然史及预后。但有报道认为AMA阴性PBC有如下特点：瘙痒以及社交/情绪相关量表评分更差[71], 更容易合并肝外自身免疫性疾病[72]；IgM水平更低、ANA特异性抗体(抗gp210抗体和抗sp100抗体)阳性率更高[70-73]；组织学上可能有汇管区周围胆管损伤更重[74]。此外, 近期有研究[71]发现AMA阴性PBC患者无肝脏相关事件的生存率更低。因此, 为避免延误治疗, 建议对AMA及抗gp210抗体、抗sp100抗体均阴性的不明原因胆汁淤积患者, 及时进行肝穿刺活检以尽早明确诊断。
8.2 临床前PBC及单纯AMA阳性
从逻辑上来说, 临床前PBC是指AMA阳性, 但反映胆汁淤积的酶学指标(ALP、GGT)正常, 且组织学也尚无PBC表现, 但在随访过程中进展为PBC的患者。法国一项前瞻性、多中心队列研究[75]发现, 在AMA阳性且ALP正常的人群中, PBC的5年发病率为16%。近期奥地利的一个单中心研究[76]报道, 122例仅AMA阳性者经过平均5.8年的随访, 仅10.2%进展为PBC。早期的一项研究也发现, 对26例AMA阳性且ALP正常的PBC一级亲属进行长达8.9年的随访, 仅1例(4%)最终发展为PBC[77]。
近期国内一项单中心研究发现, 高达80% AMA阳性且ALP正常者, 经病理证实为PBC[78], 这一结果与瑞士一项多中心研究相似[79]。这两项研究[78-79]均提示, AMA高滴度、IgM升高, 以及ALP接近正常上限, 是组织学出现PBC表现的预测因素。需要注意的是, 这两项研究尽管ALP正常, 但是多数患者GGT已经出现了升高。
由此可见, 对于单纯AMA阳性, 但ALP、GGT均正常、且无其他慢性肝损害证据者, 经过长期随访可能仅有少部分人进展为PBC, 因此目前不能均诊断为临床前PBC。建议对此类人群每年监测肝脏生化指标变化；对于有慢性肝损害临床证据、IgM、GGT升高者, 可考虑行肝组织活检, 明确是否存在PBC。
对于随访中出现PBC生化或组织学证据者, 应及时给予UDCA治疗。对于单纯AMA阳性, 但尚无生化或组织学PBC表现者, 尚无充分临床证据推荐UDCA预防性治疗。
推荐意见20：仅AMA或AMA-M2阳性, 但肝脏生化(特别是ALP、GGT)正常、且无其他慢性肝损害证据者, 尚无法诊断为PBC, 应每年随访胆汁淤积的生化指标。对于有慢性肝损害临床证据、IgM升高、GGT升高者, 可考虑行肝组织活检, 明确是否存在PBC。(C2)
8.3 PBC-AIH重叠综合征
PBC和AIH是两个独立的自身免疫性肝病, 但可在1例患者同时或先后出现, 被国际指南称之为具有AIH特征的PBC(PBC with AIH features)或者PBC-AIH重叠综合征(PBC-AIH overlap syndrome)。有学者[80]认为, PBC-AIH重叠综合征可能是PBC患者具有AIH的遗传易感性。近期研究[81]也发现, PBC-AIH重叠综合征在组织学上的免疫表型与PBC相似, 提示重叠综合征可能是PBC的变异形式。
8.3.1 PBC-AIH重叠综合征的诊断
目前国际上仍缺乏统一的诊断标准。最常用的“巴黎标准”[82]要求符合PBC和AIH三项诊断标准中的各两项(同时或者相继出现), 即可做出诊断；其中AIH肝组织学改变是必需条件。PBC诊断标准包括：(1)血清ALP≥2×ULN或者血清GGT≥5×ULN；(2)血清AMA/AMA-M2阳性；(3)肝脏组织学表现为汇管区胆管损伤。AIH诊断标准包括：(1)血清ALT≥5×ULN；(2)血清IgG≥2×ULN或者血清抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody, ASMA)阳性；(3)肝脏组织学提示中-重度淋巴、浆细胞浸润为主的炎症坏死性界面炎。
“巴黎标准”中ASMA阳性或IgG≥2×ULN是诊断标准之一, 但我国PBC患者ASMA阳性率较低, 且血清IgG水平很少≥2 ×ULN[83], 因此该标准是否适用于我国患者尚存在争议。国内一项前瞻性研究[84]发现, 在PBC患者中使用IgG≥1.3×ULN的界值筛出对激素应答良好的PBC-AIH重叠综合征患者的敏感度为60%、特异度为97%, 而“巴黎标准”(IgG≥2×ULN)的敏感度仅为10%。因此, 我们建议在我国患者中将IgG的诊断界值下调为1.3×ULN。此外, 有研究表明抗ds-DNA和AMAs同时阳性对于诊断PBC-AIH重叠综合征具有98%的特异度[85-86], 但是其诊断价值有待进一步验证。
值得注意的是, 美国和欧洲的专家都不推荐使用国际自身免疫肝炎小组(IAIHG)发表的AIH修订评分系统及简化评分来诊断PBC-AIH重叠综合征[87-88]。首先这两个评分系统是针对AIH制定, 并不适用于PBC-AIH重叠综合征的患者。其次, 修订评分系统中AMA阳性为减分项目, 可能造成重叠综合征诊断不足。而简化评分系统又可能造成重叠综合征的过度诊断, 使患者接受不必要的激素治疗。
8.3.2 PBC-AIH重叠综合征的治疗
PBC-AIH重叠综合征患者的预后要比单一的PBC或者AIH患者的预后更差[89]。目前国际上对于PBC-AIH重叠综合征的治疗仍无统一方案。有研究表明, 糖皮质激素单药或联合硫唑嘌呤, 或二线免疫抑制药物(如吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素A)治疗可改善患者的生化应答及预后[90-91]。一项多中心回顾性研究显示, 重度界面炎是PBC-AIH重叠综合征患者对UDCA单药治疗应答不佳的独立危险因素[92], 提示合并重度界面炎患者应首选UDCA联合免疫抑制剂治疗。
推荐意见21: PBC-AIH重叠综合征的诊断, 应在满足PBC三条诊断标准中两条的同时, 满足AIH三条诊断标准中的两条(1+2或1+3)：(1)中-重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎；(2)AST或ALT≥5×ULN；(3)IgG≥1.3×ULN或ASMA阳性。其中肝组织活检存在中-重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎, 是诊断重叠综合征必备条件。(C2)
推荐意见22: 对有中度界面炎的PBC-AIH重叠综合征患者, 可使用UDCA联用免疫抑制剂治疗；也可使用UDCA单药初始治疗, 应答不佳时再加用免疫抑制剂治疗。(C2)
推荐意见23: 对有重度界面炎表现的PBC-AIH重叠综合征患者, 应使用免疫抑制剂治疗, 包括糖皮质激素单药治疗, 或糖皮质激素联合硫唑嘌呤50 mg/d或吗替麦考酚酯0.5~1.0 g/d。(C2)
8.4 PBC-PSC重叠综合征
同1例患者偶尔可以同时或相继出现PBC和PSC的特征, 称之为PBC-PSC重叠综合征, 目前文献仅限于个案报道。最近一篇综述总结了迄今为止10篇个案报道中的12例所谓PBC-PSC重叠患者, 其中大部分病例以PBC起病, 在确诊PBC 3个月至18年后陆续被诊断合并有PSC[93]。目前尚无明确的诊断标准, 通常认为同时符合PBC和PSC两种疾病的诊断即可诊断PBC-PSC重叠综合征。UDCA是该病的一线治疗药物, 个案报道的患者多使用UDCA 750 mg/d治疗, 大部分患者可以获得生化缓解, 但其长期预后尚不明确[93]。
8.5 PBC患者妊娠
回顾性研究表明, 大多数PBC患者在妊娠期间病情稳定, 部分患者出现新发瘙痒或瘙痒加重, 但产后常出现生化指标恶化；绝大部分母婴结局良好, 但已有肝硬化者发生母婴相关并发症的风险增加[94-97]。因此, 育龄期PBC妇女妊娠前需进行个体化咨询；对已有门静脉高压者, 可在妊娠中期进行胃镜检查, 并酌情进行内镜下干预, 以减少出血风险。
PBC患者妊娠期服用UDCA的文献较少。在大鼠妊娠期间, 每日给予UDCA至2000 mg/kg未观察到明显的胎儿不良反应(相当于临床剂量的约100倍)[98]。在妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)患者中, 有较多应用UDCA的经验。最新荟萃分析[99]显示UDCA治疗不增加ICP患者的死胎率。关于UDCA在怀孕前3个月的安全性数据更少。最近的一项研究[96]显示, 16例PBC患者在孕早期继续服用UDCA无胎儿相关副作用。早期的几项研究[94-95, 97]分别纳入了4例、8例和12例患者, 均未报道胎儿相关副作用。这些数据表明, 妊娠期间使用UDCA的安全性和耐受性良好, 因此多数学者主张在整个妊娠期间继续使用UDCA, 以防止PBC疾病进展。
由于有关UDCA治疗和母乳中胆汁酸水平的数据有限, 仅有少数研究探索母乳中UDCA的含量。德国学者采用高压液相色谱法, 在1例接受UDCA(750 mg/d)治疗者的母乳中并未检测到UDCA[100]。最近的一项病例报道[101]也显示, UDCA剂量增加(高达1500 mg/d时)对母乳胆汁酸含量并无影响, 而且儿童发育正常。此外, 有研究[102]显示ICP患者初乳中的总胆汁酸浓度高于正常人, 而UDCA治疗可降低初乳中的内源性胆汁酸水平。因此, 哺乳期UDCA治疗可能是安全的。
推荐意见24: 育龄期PBC患者可以妊娠, 但已有肝硬化者妊娠后母婴并发症的风险增加。有限的数据显示UDCA在妊娠期(包括妊娠早期)是安全的, 可在权衡利弊并充分知情同意的基础上应用UDCA。(C2)
8.6 男性PBC
既往文献报道PBC患者女性与男性的比例约为10∶ 1, 但是我国两项大样本量研究[69, 103]均报道, 女性与男性的比例为6.2~6.9∶ 1。男性患者PBC相关临床症状如瘙痒、乏力以及合并干燥综合征的比例, 均明显地低于女性患者。男性PBC患者的长期预后目前尚存在争议。我国的一项研究以及加拿大的一项研究均提示, 男性的预后较女性更差。因此, 男性患者的早期诊断更需引起我们的关注和重视。此外, 有研究发现男性是PBC患者发生肝细胞癌(HCC)的独立危险因素[104], 随访过程中需更加注意监测HCC。
推荐意见25：男性和肝硬化是PBC患者发生HCC的独立危险因素, 需每6个月复查腹部超声和/或甲胎蛋白(AFP)。(B1)
8.7 伴有胆管缺失的PBC
胆管缺失是指由多种因素引起的肝内小胆管结构破坏, 导致小胆管部分或全部消失的病理表现。如果50%以上汇管区小胆管消失, 则被称为胆管消失综合征(vanishing bile duct syndrome, VBDS)。胆管缺失是PBC患者生化不应答的重要危险因素[105]。即使规律足量服用UDCA也并不能改善胆管缺失程度[106]。鉴于胆管缺失与持续性胆汁淤积、难治性黄疸有关[107], 胆管缺失程度已被列为评估PBC患者疾病分期的标志之一[108]。
9. 预后
目前, 经UDCA规范治疗PBC患者的整体预后已经有明显改善。国内报道经UDCA治疗后的PBC患者5年、10年无肝移植生存率分别为78.0%~86.7%、71.1%~74.3%；5年HCC发生率约为1.62%；5年失代偿发生率为3.81%~4.31%[2, 69]。已出现肝硬化者的预后较差, 代偿期和失代偿期肝硬化PBC患者5年无肝移植生存率分别为77.1%和35.9%[69]。
近年文献报道了基于多中心、大样本量的GLOBE[109]和UK-PBC[110]评分模型, 它们增加了与肝硬化分期相关的指标, 可以准确预测PBC患者5年、10年及15年无肝移植生存率。这两个模型已在包括中国在内的多个国家人群中被验证, 总体认为其预测效能优于其他模型[111-112]。GLOBE(www.globalpbc.com/globe)和UK-PBC评分(www.uk-pbc.com)计算较复杂, 需要在相关网页上进行在线计算。
推荐意见26: 可采用预后模型(如GLOBE模型, UK-PBC模型)来评估PBC患者经UDCA治疗后的临床预后。(C2)
10. 筛查及随访
10.1 一级亲属筛查(确定诊断后)
PBC患者家庭成员发病的风险增加, 主要累及一级女性亲属, 最常见者为姐妹和母女。PBC患者一级亲属AMA阳性率高达13.1%, 其中姐妹的阳性率高达20.7%[113], 母子、兄弟、姐弟、兄妹间的共同患病也有报道。尽管筛查PBC患者一级亲属的证据尚不充足, 但建议对30岁以上的PBC一级女性亲属筛查AMA和ALP, 对结果异常者进行进一步检查, 以确定是否能够诊断为PBC, 并决定是否给予相应的治疗或长期随访。
10.2 长期随访(开始治疗后)
PBC患者需长期服用UDCA治疗, 建议每3~6个月监测肝脏生化指标, 以评估生化应答情况, 并发现少数在疾病进程中有可能发展为PBC-AIH重叠综合征的患者。
对于肝硬化以及男性患者, 建议每6个月行肝脏超声及AFP检查, 以监测HCC。建议所有患者每年筛查甲状腺功能。对于肝硬化患者应行胃镜检查, 明确有无食管胃静脉曲张, 并根据胃镜结果及患者肝功能情况, 每1~3年复查胃镜。根据患者基线骨密度及胆汁淤积的严重程度, 建议每2~3年评估骨密度。对于黄疸患者, 如有条件可每年筛查脂溶性维生素水平。
11. 问题与展望
尽管近年来PBC的诊治都取得了一定进展, 但该领域仍面临诸多问题和挑战。
(1) 我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学资料。
(2) 对于特殊类型的PBC(如合并AIH、临床前PBC), 仍缺乏基于证据的诊断标准和治疗方案。
(3) 对UDCA生化应答不佳的患者、尤其是已经出现肝硬化及肝硬化失代偿者, 亟须安全、有效的二线治疗药物。
(4) PBC的病因和发病机制, 尤其是触发针对肝内胆管上皮的自身免疫性应答的始动因素亟须探索和阐明。
(5) 亟须探索针对PBC关键发病机制的治疗新靶点, 从而为新药研发提供理论基础和试验依据。
执笔人：尤红、段维佳、李淑香、吕婷婷、陈莎、陆伦根、马雄、韩英、南月敏、徐小元、段钟平、魏来、贾继东、庄辉
指南制定专家(以姓氏拼音排序)：蔡晓波(上海交通大学附属第一人民医院消化内科)、陈莎(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心)、陈煜(首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心)、陈红松(北京大学人民医院肝病研究所)、崔丽娜(空军军医大学第一附属医院消化内科)、董加强(空军军医大学第一附属医院消化内科)、窦晓光(中国医科大学附属盛京医院感染科)、段维佳(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心)、段钟平(首都医科大学附属佑安医院肝病中心)、郭长存(空军军医大学第一附属医院消化内科)、郭冠亚(空军军医大学第一附属医院消化内科)、韩涛(天津市第三中心医院肝内科)、韩英(空军军医大学第一附属医院消化内科)、侯金林(南方医科大学南方医院感染内科)、胡鹏(重庆医科大学附属第二医院感染科)、宦怡(空军军医大学第一附属医院放射影像科)、贾继东(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心)、孔媛媛(首都医科大学附属北京友谊医院国家消化系统疾病临床医学研究中心方法学平台)、李杰(北京大学医学部基础医学院病原生物学系)、李军(江苏省人民医院感染病科)、李淑香(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心)、李增山(空军军医大学第一附属医院病理科)、令狐恩强(解放军总医院第一医学中心消化内科)、刘家云(空军军医大学第一附属医院检验科)、刘景丰(福建医科大学孟超肝胆医院肝胆外科)、刘燕敏(首都医科大学附属北京佑安医院肝病科)、刘迎娣(解放军总医院第一医学中心消化内科)、陆伦根(上海交通大学附属第一人民医院消化内科)、罗新华(贵州省人民医院感染科)、吕婷婷(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心)、马雄(上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科)、苗琪(上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科)、南月敏(河北医科大学第三医院中西医结合肝病科)、曲颖(上海交通大学附属第一人民医院消化内科)、任红(重庆医科大学第二医院传染科)、任万华(山东省立医院感染性疾病科)、尚佳(河南省人民医院感染性疾病科)、尚玉龙(空军军医大学第一附属医院消化内科)、时永全(空军军医大学第一附属医院消化内科)、唐承薇(四川大学华西医院消化内科)、王建设(复旦大学附属儿科医院感染科)、王婧雯(空军军医大学第一附属医院药剂科)、王绮夏(上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科)、魏来(北京大学人民医院肝病科)、吴浩(四川大学华西医院消化内科)、徐小元(北京大学第一医院感染疾病科)、阎明(山东大学齐鲁医院消化内科)、杨东亮(华中科技大学同济医学院附属协和医院感染科)、杨永峰(南京市第二医院肝病科)、杨诏旭(空军军医大学第一附属医院肝胆外科)、尤红(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心)、张欣欣(上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科)、张跃新(新疆医科大学第一附属医院感染科)、赵景民(解放军总医院第五医学中心病理科)、赵守松(蚌埠医学院第一附属医院感染病科)、赵新颜(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心)、郑林华(空军军医大学第一附属医院消化内科)、周新民(空军军医大学第一附属医院消化内科)、庄辉(北京大学医学部基础医学院病原生物学系)
志谢(以姓氏拼音排序): 安纪红(内蒙古自治区人民医院感染科)、邓国宏(陆军军医大学第一附属医院传染科)、黄燕(中南大学湘雅医院传染科)、黄缘(北京清华长庚医院肝胆内科)、李荣宽(大连医科大学附属二院感染科)、李树臣(哈尔滨医科大学第二附属医院传染科)、陆海英(北京大学第一医院传染科)、石荔(西藏自治区人民医院感染科)、苏明华(广西医科大学第一附属医院感染科)、温志立(南昌大学第二附属医院消化内科)、吴彪(海南省人民医院感染科)、徐京杭(北京大学第一医院肝病科)、杨丽(四川大学华西医院消化内科)、杨积明(天津市第二人民医院感染科)、杨晋辉(昆明医科大学附属二院消化内科)、张缭云(山西医科大学第一医院传染科)、周璐(天津医科大学总医院消化内科)、周永健(广州市第一人民医院消化内科)、祖红梅(青海省第四人民医院传染科)参加本指南制定的讨论, 并提出了富有建设性的意见和建议。
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表 1 推荐意见的证据质量和推荐强度分级
级别 详细说明 证据质量 高(A) 进一步研究不可能改变对该疗效评估结果的可信度 中(B) 进一步研究有可能影响该疗效评估结果的可信度, 且可能改变该评估结果 低或非常低(C) 进一步研究很有可能影响该疗效评估结果的可信度, 且很可能改变该评估结果 推荐强度 强(1级) 明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 弱(2级) 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当 
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表 2 PBC的Ludwig分期
Ludwig分期 组织学特点 Ⅰ期：胆管炎期 炎症局限于汇管区, 受损的小胆管周围以淋巴、单核细胞浸润为主, 亦可见浆细胞、嗜酸性粒细胞及少数中性粒细胞, 有的胆管周围可见非干酪性肉芽肿, 即特征性的旺炽性胆管病变(florid duct lesion) Ⅱ期：汇管区周围炎期 汇管区炎症可突破界板深入小叶内, 同时汇管区周边带可见细胆管增生, 形成胆管性界面炎 Ⅲ：进行性纤维化期 部分纤维化扩大的汇管区之间以桥接纤维间隔相连 Ⅳ：肝硬化期 汇管区之间的桥接纤维间隔分隔肝实质呈“七巧板”图样
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表 3 PBC的生化应答标准
应答标准 时间 定义 巴塞罗那标准 12个月 ALP下降40%或恢复正常 梅奥标准 6个月 ALP＜2×ULN 巴黎Ⅰ标准 12个月 ALP＜3×ULN, AST＜2×ULN和胆红素＜1 mg/dL 巴黎Ⅱ标准 12个月 ALP＜1.5×ULN, AST＜1.5×ULN和胆红素＜1 mg/dL 多伦多标准 24个月 ALP＜1.67×ULN 鹿特丹标准 12个月 胆红素, 白蛋白正常 UK-PBC评分 12个月 基线白蛋白, 血小板；UDCA治疗1年后的胆红素, ALP, ALT或AST；预测5年、10年、15年生存率及对UDCA的应答 PBC GLOBE评分 12个月 基线年龄, UDCA治疗1年后的胆红素, ALP, 白蛋白, 血小板；预测3年, 5年, 10年生存率及对UDCA的应答
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[1] LV T, CHEN S, LI M, et al. Regional variation and temporal trend of primary biliary cholangitis epidemiology: A systematic review and meta-analysis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2021, 36(6): 1423-1434. DOI: 10.1111/jgh.15329. [2] ZENG N, DUAN W, CHEN S, et al. Epidemiology and clinical course of primary biliary cholangitis in the Asia-Pacific region: A systematic review and meta-analysis[J]. Hepatol Int, 2019, 13(6): 788-799. DOI: 10.1007/s12072-019-09984-x. [3] MAYO MJ. Natural history of primary biliary cirrhosis[J]. Clin Liver Dis, 2008, 12(2): 277-288; viii. DOI: 10.1016/j.cld.2008.02.012. [4] PARÉS A, CABALLERÍA L, RODÉS J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid[J]. Gastroenterology, 2006, 130(3): 715-720. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.12.029. [5] HARMS MH, van BUUREN HR, CORPECHOT C, et al. Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis[J]. J Hepatol, 2019, 71(2): 357-365. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.04.001. [6] GRANITO A, MURATORI P, QUARNETI C, et al. Antinuclear antibodies as ancillary markers in primary biliary cirrhosis[J]. Expert Rev Mol Diagn, 2012, 12(1): 65-74. DOI: 10.1586/erm.11.82. [7] LEUNG PS, ROSSARO L, DAVIS PA, et al. Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: implications for primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 2007, 46(5): 1436-1442. DOI: 10.1002/hep.21828. [8] ZHANG Q, LIU Z, WU S, et al. Meta-analysis of antinuclear antibodies in the diagnosis of antimitochondrial antibody-negative primary biliary cholangitis[J]. Gastroenterol Res Pract, 2019, 2019: 8959103. DOI: 10.1155/2019/8959103. [9] GRANITO A, MURATORI P, MURATORI L, et al. Antinuclear antibodies giving the 'multiple nuclear dots' or the 'rim-like/membranous' patterns: Diagnostic accuracy for primary biliary cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2006, 24(11-12): 1575-1583. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.03172.x. [10] CORPECHOT C, CARRAT F, POUJOL-ROBERT A, et al. Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 2012, 56(1): 198-208. DOI: 10.1002/hep.25599. [11] LUDWIG J, DICKSON ER, MCDONALD GS. Staging of chronic nonsuppurative destructive cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis)[J]. Virchows Arch A Pathol Anat Histol, 1978, 379(2): 103-112. DOI: 10.1007/BF00432479. [12] GORDON SC, WU KH, LINDOR K, et al. Ursodeoxycholic acid treatmentpreferentially improves overall survival among African Americans with primary biliary cholangitis[J]. Am J Gastroenterol, 2020, 115(2): 262-270. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000512. [13] ANGULO P, DICKSON ER, THERNEAU TM, et al. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: A randomized trial[J]. J Hepatol, 1999, 30(5): 830-835. DOI: 10.1016/s0168-8278(99)80136-6. [14] ANGULO P, JORGENSEN RA, LINDOR KD. Incomplete response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: Is a double dosage worthwhile?[J]. Am J Gastroenterol, 2001, 96(11): 3152-3157. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2001.05270.x. [15] LINDOR KD, KOWDLEY KV, LUKETIC VA, et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis[J]. Hepatology, 2009, 50(3): 808-814. DOI: 10.1002/hep.23082. [16] CHEN S, DUAN W, YOU H, et al. A brief review on prognostic models of primary biliary cholangitis[J]. Hepatol Int, 2017, 11(5): 412-418. DOI: 10.1007/s12072-017-9819-9. [17] CORPECHOT C, ABENAVOLI L, RABAHI N, et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 2008, 48(3): 871-877. DOI: 10.1002/hep.22428. [18] CORPECHOT C, CHAZOUILLÈRES O, POUPON R. Early primary biliary cirrhosis: Biochemical response to treatment and prediction of long-term outcome[J]. J Hepatol, 2011, 55(6): 1361-1367. DOI: 10.1016/j.jhep.2011.02.031. [19] NEVENS F, ANDREONE P, MAZZELLA G, et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis[J]. N Engl J Med, 2016, 375(7): 631-643. DOI: 10.1056/NEJMoa1509840. [20] HIRSCHFIELD GM, BEUERS U, KUPCINSKAS L, et al. A placebo-controlled randomised trial of budesonide for PBC following an insufficient response to UDCA[J]. J Hepatol, 2021, 74(2): 321-329. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.011. [21] ZHANG LN, SHI TY, SHI XH, et al. Early biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis of primary biliary cirrhosis: Results of a 14-year cohort study[J]. Hepatology, 2013, 58(1): 264-272. DOI: 10.1002/hep.26322. [22] MANNE V, KOWDLEY KV. Obeticholic acid in primary biliary cholangitis: Where we stand[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2019, 35(3): 191-196. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000525. [23] TRAUNER M, NEVENS F, SHIFFMAN ML, et al. Long-term efficacy and safety of obeticholic acid for patients with primary biliary cholangitis: 3-year results of an international open-label extension study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019, 4(6): 445-453. DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30094-9. [24] PARÉS A, SHIFFMAN M, VARGAS V, et al. Reduction and stabilization of bilirubin with obeticholic acid treatment in patients with primary biliary cholangitis[J]. Liver Int, 2020, 40(5): 1121-1129. DOI: 10.1111/liv.14429. [25] BOWLUS CL, POCKROS PJ, KREMER AE, et al. Long-term obeticholic acid therapy improves histological endpoints in patients with primary biliary cholangitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(5): 1170-1178. e6. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.09.050. [26] KOWDLEY KV, LUKETIC V, CHAPMAN R, et al. A randomized trial of obeticholic acid monotherapy in patients with primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2018, 67(5): 1890-1902. DOI: 10.1002/hep.29569. [27] JOHN BV, SCHWARTZ K, LEVY C, et al. Impact of obeticholic acid exposure on decompensation and mortality in primary biliary cholangitis and cirrhosis[J]. Hepatol Commun, 2021, 5(8): 1426-1436. DOI: 10.1002/hep4.1720. [28] LINDOR KD, BOWLUS CL, BOYER J, et al. Primary biliary cholangitis: 2021 Practice Guidance Update from the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology, 2021. DOI: 10.1002/hep.32117. [29] ZHANG Y, LI S, HE L, et al. Combination therapy of fenofibrate and ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to UDCA monotherapy: A meta-analysis[J]. Drug Des Devel Ther, 2015, 9: 2757-2766. DOI: 10.2147/DDDT.S79837. [30] CORPECHOT C, CHAZOUILLÈRES O, ROUSSEAU A, et al. A placebo-controlled trial of bezafibrate in primary biliary cholangitis[J]. N Engl J Med, 2018, 378(23): 2171-2181. DOI: 10.1056/NEJMoa1714519. [31] de VRIES E, BOLIER R, GOET J, et al. Fibrates for Itch (FITCH) in fibrosing cholangiopathies: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial[J]. Gastroenterology, 2021, 160(3): 734-743. e6. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.10.001. [32] TANAKA A, HIROHARA J, NAKANO T, et al. Association of bezafibrate with transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis[J]. J Hepatol, 2021, 75(3): 565-571. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.04.010. [33] CARRION AF, LINDOR KD, LEVY C. Safety of fibrates in cholestatic liver diseases[J]. Liver Int, 2021, 41(6): 1335-1343. DOI: 10.1111/liv.14871. [34] DOHMEN K, TANAKA H, HARUNO M. Effectiveness of fenofibrate in comparison to bezafibrate for patients with asymptomatic primary biliary cirrhosis[J]. Fukuoka Igaku Zasshi, 2013, 104(10): 350-361. http://catalog.lib.kyushu-u.ac.jp/handle/2324/1398604/p350.pdf [35] WANG L, SUN K, TIAN A, et al. Fenofibrate improves GLOBE and UK-PBC scores and histological features in primary biliary cholangitis[J]. Minerva Med, 2021. DOI: 10.23736/S0026-4806.21.07316-X.[Onlineaheadofprint] [36] RAUTIAINEN H, KÄRKKÄINEN P, KARVONEN AL, et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: A three-year randomized trial[J]. Hepatology, 2005, 41(4): 747-752. DOI: 10.1002/hep.20646. [37] LEUSCHNER M, MAIER KP, SCHLICHTING J, et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: Results of a prospective double-blind trial[J]. Gastroenterology, 1999, 117(4): 918-925. DOI: 10.1016/s0016-5085(99)70351-3. [38] HIRSCHFIELD GM, BEUERS U, KUPCINSKAS L, et al. A placebo-controlled randomised trial of budesonide for PBC following an insufficient response to UDCA[J]. J Hepatol, 2021, 74(2): 321-329. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.011. [39] HEMPFLING W, GRUNHAGE F, DILGER K, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in early- and late-stage primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 2003, 38(1): 196-202. DOI: 10.1053/jhep.2003.50266. [40] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis[J]. J Hepatol, 2017, 67(1): 145-172. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.03.022. [41] AGUILAR MT, CAREY EJ. Current status of liver transplantation for primary biliary cholangitis[J]. Clin Liver Dis, 2018, 22(3): 613-624. DOI: 10.1016/j.cld.2018.03.011. [42] MONTANO-LOZA AJ, HANSEN BE, CORPECHOT C, et al. Factors associated with recurrence of primary biliary cholangitis after liver transplantation and effects on graft and patient survival[J]. Gastroenterology, 2019, 156(1): 96-107. e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.10.001. [43] SILVEIRA MG, TALWALKAR JA, LINDOR KD, et al. Recurrent primary biliary cirrhosis after liver transplantation[J]. Am J Transplant, 2010, 10(4): 720-726. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2010.03038.x. [44] MONTANO-LOZA AJ, HANSEN BE, CORPECHOT C, et al. Factors associated with recurrence of primary biliary cholangitis after liver transplantation and effects on graft and patient survival[J]. Gastroenterology, 2019, 156(1): 96-107. e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.10.001. [45] JACOB DA, NEUMANN UP, BAHRA M, et al. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: Influence of primary immunosuppression on survival[J]. Transplant Proc, 2005, 37(4): 1691-1692. DOI: 10.1016/j.transproceed.2005.03.130. [46] CORPECHOT C, CHAZOUILLÈRES O, BELNOU P, et al. Long-term impact of preventive UDCA therapy after transplantation for primary biliary cholangitis[J]. J Hepatol, 2020, 73(3): 559-565. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.043. [47] CARBONE M, BUFTON S, MONACO A, et al. The effect of liver transplantation on fatigue in patients with primary biliary cirrhosis: A prospective study[J]. J Hepatol, 2013, 59(3): 490-494. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.04.017. [48] SILVEIRA MG, GOSSARD AA, STAHLER AC, et al. A randomized, placebo-controlled clinical trial of efficacy and safety: Modafinil in the treatment of fatigue in patients with primary biliary cirrhosis[J]. Am J Ther, 2017, 24(2): e167-e176. DOI: 10.1097/MJT.0000000000000387. [49] SHAH RA, KOWDLEY KV. Mechanisms and treatments of pruritus in primary biliary cholangitis[J]. Semin Liver Dis, 2019, 39(2): 209-220. DOI: 10.1055/s-0039-1679918. [50] SCHAFFNER F, KLION FM, LATUFF AJ. The long term use of cholestyramine in the treatment of primary biliary cirrhosis[J]. Gastroenterology, 1965, 48: 293-298. http://europepmc.org/abstract/MED/14292140 [51] TANDON P, ROWE BH, VANDERMEER B, et al. The efficacy and safety of bile acid binding agents, opioid antagonists, or rifampin in the treatment of cholestasis-associated pruritus[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102(7): 1528-1536. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01200.x. [52] ATAEI S, KORD L, LARKI A, et al. Comparison of sertraline with rifampin in the treatment of cholestatic pruritus: A randomized clinical trial[J]. Rev Recent Clin Trials, 2019, 14(3): 217-223. DOI: 10.2174/1574887114666190328130720. [53] JONES DE, NEWTON JL. An open study of modafinil for the treatment of daytime somnolence and fatigue in primary biliary cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25(4): 471-476. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.03223.x. [54] HEGADE VS, PECHLIVANIS A, MCDONALD J, et al. Autotaxin, bile acid profile and effect of ileal bile acid transporter inhibition in primary biliary cholangitis patients with pruritus[J]. Liver Int, 2019, 39(5): 967-975. DOI: 10.1111/liv.14069. [55] AL-DURY S, WAHLSTRÖM A, WAHLIN S, et al. Pilot study with IBAT inhibitor A4250 for the treatment of cholestatic pruritus in primary biliary cholangitis[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 6658. DOI: 10.1038/s41598-018-25214-0. [56] TATLIPINAR S, AKPEK EK. Topical ciclosporin in the treatment of ocular surface disorders[J]. Br J Ophthalmol, 2005, 89(10): 1363-1367. DOI: 10.1136/bjo.2005.070888. [57] VITALI C, MINNITI A, PIGNATARO F, et al. Management of Sjögren's Syndrome: Present issues and future perspectives[J]. Front Med (Lausanne), 2021, 8: 676885. DOI: 10.3389/fmed.2021.676885. [58] SEKI A, IKEDA F, MIYATAKE H, et al. Risk of secondary osteoporosis due to lobular cholestasis in non-cirrhotic primary biliary cholangitis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017, 32(9): 1611-1616. DOI: 10.1111/jgh.13746. [59] TRIVEDI HD, DANFORD CJ, GOYES D, et al. Osteoporosis in primary biliary cholangitis: Prevalence, impact and management challenges[J]. Clin Exp Gastroenterol, 2020, 13: 17-24. DOI: 10.2147/CEG.S204638. [60] RUDIC JS, GILJACA V, KRSTIC MN, et al. Bisphosphonates for osteoporosis in primary biliary cirrhosis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011, (12): CD009144. DOI: 10.1002/14651858.CD009144.pub2. [61] DANFORD CJ, EZAZ G, TRIVEDI HD, et al. The pharmacologic management of osteoporosis in primary biliary cholangitis: A systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Densitom, 2020, 23(2): 223-236. DOI: 10.1016/j.jocd.2019.05.003. [62] GUAÑABENS N, MONEGAL A, CERDÁ D, et al. Randomized trial comparing monthly ibandronate and weekly alendronate for osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 2013, 58(6): 2070-2078. DOI: 10.1002/hep.26466. [63] WANG Z, PENG C, WANG P, et al. Serum vitamin D level is related to disease progression in primary biliary cholangitis[J]. Scand J Gastroenterol, 2020, 55(11): 1333-1340. DOI: 10.1080/00365521.2020.1829030. [64] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease[J]. J Hepatol, 2019, 70(1): 172-193. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.06.024. [65] LINDOR KD, BOWLUS CL, BOYER J, et al. Primary biliary cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology, 2019, 69(1): 394-419. DOI: 10.1002/hep.30145. [66] KANIS JA, COOPER C, RIZZOLI R, et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women[J]. Osteoporos Int, 2019, 30(1): 3-44. DOI: 10.1007/s00198-018-4704-5. [67] FLOREANI A, ZAPPALA F, FRIES W, et al. A 3-year pilot study with 1, 25-dihydroxyvitamin D, calcium, and calcitonin for severe osteodystrophy in primary biliary cirrhosis[J]. J Clin Gastroenterol, 1997, 24(4): 239-244. DOI: 10.1097/00004836-199706000-00012. [68] GATSELIS NK, DALEKOS GN. Molecular diagnostic testing for primary biliary cholangitis[J]. Expert Rev Mol Diagn, 2016, 16(9): 1001-1010. DOI: 10.1080/14737159.2016.1217159. [69] CHEN S, DUAN W, LI M, et al. Prognosis of 732 ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cholangitis: A single center follow-up study from China[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2019, 34(7): 1236-1241. DOI: 10.1111/jgh.14521. [70] INVERNIZZI P, CROSIGNANI A, BATTEZZATI PM, et al. Comparison of the clinical features and clinical course of antimitochondrial antibody-positive and -negative primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 1997, 25(5): 1090-1095. DOI: 10.1002/hep.510250507. [71] JULIUSSON G, IMAM M, BJÖRNSSON ES, et al. Long-term outcomes in antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis[J]. Scand J Gastroenterol, 2016, 51(6): 745-752. DOI: 10.3109/00365521.2015.1132337. [72] SAKAUCHI F, MORI M, ZENIYA M, et al. Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis in Japan: Utilization of clinical data when patients applied to receive public financial aid[J]. J Epidemiol, 2006, 16(1): 30-34. DOI: 10.2188/jea.16.30. [73] HIRSCHFIELD GM, HEATHCOTE EJ. Antimitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis[J]. Clin Liver Dis, 2008, 12(2): 323-331; viii-ix. DOI: 10.1016/j.cld.2008.02.003. [74] JIN Q, MORITOKI Y, LLEO A, et al. Comparative analysis of portal cell infiltrates in antimitochondrial autoantibody-positive versus antimitochondrial autoantibody- negative primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 2012, 55(5): 1495-1506. DOI: 10.1002/hep.25511. [75] DAHLQVIST G, GAOUAR F, CARRAT F, et al. Large-scale characterization study of patients with antimitochondrial antibodies but nonestablished primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2017, 65(1): 152-163. DOI: 10.1002/hep.28859. [76] ZANDANELL S, STRASSER M, FELDMAN A, et al. Low rate of new-onset primary biliary cholangitis in a cohort of anti-mitochondrial antibody-positive subjects over six years of follow-up[J]. J Intern Med, 2020, 287(4): 395-404. DOI: 10.1111/joim.13005. [77] GULAMHUSEIN AF, JURAN BD, ATKINSON EJ, et al. Low incidence of primary biliary cirrhosis (PBC) in the first-degree relatives of PBC probands after 8 years of follow-up[J]. Liver Int, 2016, 36(9): 1378-1382. DOI: 10.1111/Liv.13143. [78] SUN C, XIAO X, YAN L, et al. Histologically proven AMA positive primary biliary cholangitis but normal serum alkaline phosphatase: Is alkaline phosphatase truly a surrogate marker?[J]. J Autoimmun, 2019, 99: 33-38. DOI: 10.1016/j.jaut.2019.01.005. [79] TERZIROLI BERETTA-PICCOLI B, STIRNIMANN G, MERTENS J, et al. Primary biliary cholangitis with normal alkaline phosphatase: A neglected clinical entity challenging current guidelines[J]. J Autoimmun, 2021, 116: 102578. DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102578. [80] LOHSE AW, ZUM BVSCHENFELDE KH, FRANZ B, et al. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: Evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals[J]. Hepatology, 1999, 29(4): 1078-1084. DOI: 10.1002/hep.510290409. [81] LEE BT, WANG Y, YANG A, et al. IgG: IgM ratios of liver plasma cells reveal similar phenotypes of primary biliary cholangitis with and without features of autoimmune hepatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021, 19(2): 397-399. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.11.024. [82] CHAZOUILLÈRES O, WENDUM D, SERFATY L, et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: Clinical features and response to therapy[J]. Hepatology, 1998, 28(2): 296-301. DOI: 10.1002/hep.510280203. [83] YANG F, WANG Q, BIAN Z, et al. Autoimmune hepatitis: East meets west[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(8): 1230-1236. DOI: 10.1111/jgh.12952. [84] WANG Q, SELMI C, ZHOU X, et al. Epigenetic considerations and the clinical reevaluation of the overlap syndrome between primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis[J]. J Autoimmun, 2013, 41: 140-145. DOI: 10.1016/j.jaut.2012.10.004. [85] MURATORI P, GRANITO A, PAPPAS G, et al. The serological profile of the autoimmune hepatitis/primary biliary cirrhosis overlap syndrome[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(6): 1420-1425. DOI: 10.1038/ajg.2009.126. [86] EFE C, PURNAK T, OZASLAN E, et al. The serological profile of the autoimmune hepatitis/primary biliary cirrhosis overlap syndrome[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(1): 226; author reply 226-227. DOI: 10.1038/ajg.2009.602. [87] BOBERG KM, CHAPMAN RW, HIRSCHFIELD GM, et al. Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue[J]. J Hepatol, 2011, 54(2): 374-385. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.09.002. [88] KUIPER EM, ZONDERVAN PE, VAN BUUREN HR. Paris criteria are effective in diagnosis of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis overlap syndrome[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010, 8(6): 530-534. DOI: 10.1016/j.cgh.2010.03.004. [89] YANG F, WANG Q, WANG Z, et al. The natural history and prognosis of primary biliary cirrhosis with clinical features of autoimmune hepatitis[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2016, 50(1): 114-123. DOI: 10.1007/s12016-015-8516-5. [90] FREEDMAN BL, DANFORD CJ, PATWARDHAN V, et al. Treatment of overlap syndromes in autoimmune liver disease: A systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Med, 2020, 9(5). DOI: 10.3390/jcm9051449. [91] ZHANG H, LI S, YANG J, et al. A meta-analysis of ursodeoxycholic acid therapy versus combination therapy with corticosteroids for PBC-AIH-overlap syndrome: Evidence from 97 monotherapy and 117 combinations[J]. Prz Gastroenterol, 2015, 10(3): 148-155. DOI: 10.5114/pg.2015.51187. [92] OZASLAN E, EFE C, HEURGUÉ-BERLOT A, et al. Factors associated with response to therapy and outcome of patients with primary biliary cirrhosis with features of autoimmune hepatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(5): 863-869. DOI: 10.1016/j.cgh.2013.09.021. [93] MAGO S, WU GY. Primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis overlap syndrome: A review[J]. J Clin Transl Hepatol, 2020, 8(3): 336-346. DOI: 10.14218/JCTH.2020.00036. [94] FLOREANI A, INFANTOLINO C, FRANCESCHET I, et al. Pregnancy and primary biliary cirrhosis: A case-control study[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2015, 48(2-3): 236-242. DOI: 10.1007/s12016-014-8433-z. [95] TRIVEDI PJ, KUMAGI T, AL-HARTHY N, et al. Good maternal and fetal outcomes for pregnant women with primary biliary cirrhosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(7): 1179-1185. e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2013.11.030. [96] CAULDWELL M, MACKIE FL, STEER PJ, et al. Pregnancy outcomes in women with primary biliary cholangitis and primary sclerosing cholangitis: A retrospective cohort study[J]. BJOG, 2020, 127(7): 876-884. DOI: 10.1111/1471-0528.16119. [97] EFE C, KAHRAMANO G Ǧ LU-AKSOY E, YILMAZ B, et al. Pregnancy in women with primary biliary cirrhosis[J]. Autoimmun Rev, 2014, 13(9): 931-935. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.05.008. [98] HEMPFLING W, DILGER K, BEUERS U. Systematic review: Ursodeoxycholic acid-adverse effects and drug interactions[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 18(10): 963-972. DOI: 10.1046/j.1365-2036.2003.01792.x. [99] OVADIA C, SAJOUS J, SEED PT, et al. Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: A systematic review and individual participant data meta-analysis[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021, 6(7): 547-558. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00074-1. [100] RUDI J, SCHÖNIG T, STREMMEL W. Therapy with ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis in pregnancy[J]. Z Gastroenterol, 1996, 34(3): 188-191. [101] VÍTEK L, ZELENKOVÁ M, BRǓHA R. Safe use of ursodeoxycholic acid in a breast-feeding patient with primary biliary cirrhosis[J]. Dig Liver Dis, 2010, 42(12): 911-912. DOI: 10.1016/j.dld.2010.06.002. [102] BRITES D, RODRIGUES CM. Elevated levels of bile acids in colostrum of patients with cholestasis of pregnancy are decreased following ursodeoxycholic acid therapy[J]. J Hepatol, 1998, 29(5): 743-751. DOI: 10.1016/s0168-8278(98)80255-9. [103] FAN X, WANG T, SHEN Y, et al. Underestimated male prevalence of primary biliary cholangitis in China: Results of a 16-yr cohort study involving 769 patients[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 6560. DOI: 10.1038/s41598-017-06807-7. [104] NATARAJAN Y, TANSEL A, PATEL P, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in primary biliary cholangitis: A systematic review and meta-analysis[J]. Dig Dis Sci, 2021, 66(7): 2439-2451. DOI: 10.1007/s10620-020-06498-7. [105] NAKAMURA M, KONDO H, TANAKA A, et al. Autoantibody status and histological variables influence biochemical response to treatment and long-term outcomes in Japanese patients with primary biliary cirrhosis[J]. Hepatol Res, 2015, 45(8): 846-855. DOI: 10.1111/hepr.12423. [106] POUPON R, CHAZOUILLÉRES O, BALKAU B, et al. Clinical and biochemical expression of the histopathological lesions of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Group[J]. J Hepatol, 1999, 30(3): 408-412. DOI: 10.1016/s0168-8278(99)80098-1. [107] NAKANUMA Y, HOSO M, MIZUNO Y, et al. Pathologic study of primary biliary cirrhosis of early histologic stages presenting cholestatic jaundice[J]. Liver, 1988, 8(6): 319-324. DOI: 10.1111/j.1600-0676.1988.tb01010.x. [108] HARADA K, HSU M, IKEDA H, et al. Application and validation of a new histologic staging and grading system for primary biliary cirrhosis[J]. J Clin Gastroenterol, 2013, 47(2): 174-181. DOI: 10.1097/MCG.0b013e31827234e4. [109] LAMMERS WJ, HIRSCHFIELD GM, CORPECHOT C, et al. Development and validation of a scoring system to predict outcomes of patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid therapy[J]. Gastroenterology, 2015, 149(7): 1804-1812. e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.07.061. [110] CARBONE M, SHARP SJ, FLACK S, et al. The UK-PBC risk scores: Derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2016, 63(3): 930-950. DOI: 10.1002/hep.28017. [111] YANG F, YANG Y, WANG Q, et al. The risk predictive values of UK-PBC and GLOBE scoring system in Chinese patients with primary biliary cholangitis: The additional effect of anti-gp210[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 45(5): 733-743. DOI: 10.1111/apt.13927. [112] EFE C, TAȘÇILAR K, HENRIKSSON I, et al. Validation of risk scoring systems in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cholangitis[J]. Am J Gastroenterol, 2019, 114(7): 1101-1108. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000290. [113] LAZARIDIS KN, JURAN BD, BOE GM, et al. Increased prevalence of antimitochondrial antibodies in first-degree relatives of patients with primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 2007, 46(3): 785-792. DOI: 10.1002/hep.21749. 期刊类型引用(66)
1. 严丽英，过建春. 过建春教授论治原发性胆汁性胆管炎经验. 中西医结合肝病杂志. 2025(01): 90-92 . 
百度学术2. 赵应灿，申东方，范才. 腹腔镜联合胆道镜切开取石术治疗结石性梗阻性胆管炎的效果观察. 黑龙江医学. 2025(02): 166-168 . 百度学术3. 张新驰，熊雨凡，顾静，李莹莹，魏虹合，李欣忆，李娇娇，甘建和，孙蔚，陈丽. 熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎患者疗效及其对血脂水平的影响. 胃肠病学和肝病学杂志. 2025(02): 254-257 . 百度学术4. 李诗国，潘铨，江丽平，陈文晓，金佩伦. 畲药地稔滋肾方联合针刺辅助治疗原发性胆汁性胆管炎肝肾阴虚证32例临床观察. 中医杂志. 2024(02): 198-204 . 百度学术5. 高司成，柴海生，杨海琳，王一凤，喻晓，祝峻峰. 中药联合熊脱氧胆酸治疗老年女性原发性胆汁性肝硬化失代偿期的临床疗效. 上海中医药杂志. 2024(02): 79-83 . 百度学术6. 张贺媛，王芳，吴璇，刘雪姣，黄春洋，王璇. 水飞蓟宾联合熊去氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化患者临床疗效及肝功能的影响. 中国药业. 2024(05): 105-108 . 百度学术7. 马丹彤，李洪杰，段雪飞. ABCB11基因突变致良性复发性肝内胆汁淤积症2型1例. 肝脏. 2024(02): 251-253 . 百度学术8. 李秉翰，薛淋淋，刘立. 原发性胆汁性胆管炎患者发生呼吸系统细菌感染的列线图预测模型构建及评价. 内蒙古医学杂志. 2024(02): 139-146 . 百度学术9. 马丽玲，朱启泰，徐俊驰，胥萍，吴敏娟. 肝功能指标与自身抗体指标对自身免疫性肝病鉴别诊断的价值. 抗感染药学. 2024(01): 64-69 . 百度学术10. 杨子轩，卢秉久. 中西医治疗原发性胆汁性胆管炎研究进展. 实用中医内科杂志. 2024(05): 78-81 . 百度学术11. 王秋鹏，甘梅富. 原发性胆汁性胆管炎的病理学诊断. 临床肝胆病杂志. 2024(06): 1088-1092 . 
本站查看12. 田思佳，李江燕，魏婷婷，张婷，梁艳. 原发性胆汁性胆管炎伴多发性骨髓瘤1例报告. 海军军医大学学报. 2024(06): 781-783 . 百度学术13. 刘尧，高方媛，陈佳良，毕于斐，王晓静，周桂琴，冯颖，王宪波. 疏肝利胆健脾方对原发性胆汁性胆管炎生化应答不佳高风险患者的疗效观察. 北京中医药. 2024(06): 586-589 . 百度学术14. 李梦羽，叶思雯，王妍，许笑宇，张玮. 原发性胆汁性胆管炎认知障碍与中医体质的关系研究. 北京中医药. 2024(06): 594-599 . 百度学术15. 王宪波，毕于斐，时克，冯颖. 复方中药联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎临床疗效与作用机制. 北京中医药. 2024(06): 582-585 . 百度学术16. 赵进玉，林延延，岳平，姚佳，米宁宁，李麻图，付文康，高龙，Suzuki Azumi，Wong Peng F，Tanaka Kiyohito，Rerknimitr Rungsun，Junger Henrik H，Cheung Tan T，Melloul Emmanuel，Demartines Nicolas，Leung Joseph W，袁金秋，Schlitt Hans J，孟文勃. 胆道纤维化的发生发展与治疗. 中华消化外科杂志. 2024(07): 989-1000 . 百度学术17. 袁琳娜，陈一晖，那恒彬，鲁杰，刘叶，李武. 原发性胆汁性胆管炎合并代谢相关脂肪性肝病的临床特征及危险因素分析. 临床肝胆病杂志. 2024(08): 1598-1604 . 本站查看18. 张明明，刘寰，张冬梅，吴东波，唐红. 原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征合并肺隐球菌病1例报告. 临床肝胆病杂志. 2024(08): 1666-1669 . 本站查看19. 冯月香，郝长河，逄金霞，苏超，焦克德. 耳尖放血对肝硬化黄疸致皮肤瘙痒患者治疗效果及生活质量的影响. 名医. 2024(07): 12-14 . 百度学术20. 陈沁磊，陆玮婷，乔飞，史会连，张帆，徐祥涛. 原发性胆汁性胆管炎不同证型与肝组织病理相关性研究. 河北中医. 2024(09): 1488-1492 . 百度学术21. 张梓珊，张耀武，李梦桃. 治疗原发性胆汁性胆管炎的新型药物综述. 中西医结合肝病杂志. 2024(08): 749-754 . 百度学术22. 张帆，乔飞，郭海燕，陆玮婷，徐祥涛，袁征，史会连. PBC患者中医证型、EB病毒壳抗原IgA抗体表达情况与临床特征及病理分期的研究. 中西医结合肝病杂志. 2024(08): 687-690+699 . 百度学术23. 任艳，孔明，徐曼曼，白丽，陈煜. 瞬时弹性成像技术和无创诊断模型诊断原发性胆汁性胆管炎患者肝纤维化效能研究. 实用肝脏病杂志. 2024(05): 725-728 . 百度学术24. 高怡，沈小雪，夏素芹，张洁，朱先兰. 自身免疫性肝炎和原发性胆汁性胆管炎患者血清胆汁酸成分变化及其对治疗应答的影响. 实用肝脏病杂志. 2024(05): 709-712 . 百度学术25. 王燕燕，周桐桐，卞兆连. 原发性胆汁性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征患者临床与肝组织病理学特点分析. 实用肝脏病杂志. 2024(05): 721-724 . 百度学术26. 王雪梅，张瑶，王米雪，王跃龙，王玥. 多模态超声及生化指标对原发性胆汁性胆管炎患者病理学分期的预测价值. 中国超声医学杂志. 2024(08): 902-904 . 百度学术27. 张梓珊，张耀武，董晓明，高雪. 阿法骨化醇联合熊去氧胆酸对原发性胆汁性胆管炎的疗效研究. 中国临床药理学与治疗学. 2024(10): 1161-1167 . 百度学术28. 王宪波. 原发性胆汁性胆管炎中西医结合诊疗专家共识. 临床肝胆病杂志. 2024(09): 1757-1766 . 本站查看29. 李娟，哈小琴，卢利霞. 自身免疫性肝病发病机制的研究进展. 实用临床医药杂志. 2024(17): 137-142 . 百度学术30. 王杰，周涛，喻凯凯，程良斌，蔡岳. 程良斌治疗胆汁淤积性肝病相关瘙痒症的临床经验. 中国医药导报. 2024(24): 155-158 . 百度学术31. 周丽君，郭玉婷. 原发性硬化性胆管炎合并重度溃疡性结肠炎1例. 光明中医. 2024(19): 3977-3980 . 百度学术32. 李茂，刘敏，张亚琳，罗惠心，宋黎，彭科，陆茂. 系统性硬化症合并原发性胆汁性胆管炎重叠综合征1例. 中国皮肤性病学杂志. 2024(11): 1265-1269 . 百度学术33. 李瑶，刘昱旸，钱俊，马雄，王绮夏. 原发性胆汁性胆管炎患者临床显著性门静脉高压的危险因素分析和预测模型建立. 胃肠病学. 2024(03): 129-134 . 百度学术34. 张燕云，蒋宗烨，雷淑娟，袁继丽，顾宏图，赵长青，慕永平，邢枫，刘成海. 并发细菌感染自身免疫性肝病肝硬化患者的临床特征与院内死亡风险因素分析. 中华传染病杂志. 2024(10): 618-625 . 百度学术35. 马铭涵，刘彦琦. 以肠道菌群为靶点治疗原发性胆汁性胆管炎的临床应用. 临床肝胆病杂志. 2023(01): 188-192 . 本站查看36. 于盈盈，吕文良. 吕文良教授从肝脾论治原发性胆汁性胆管炎的经验. 中国医药导报. 2023(05): 133-136+141 . 百度学术37. 童雅茹，尹晓春，张玮，孙畅，张明，诸葛宇征. 经颈静脉肝内门体分流术治疗原发性胆汁性胆管炎伴门静脉高压的效果评估. 临床肝胆病杂志. 2023(02): 333-338 . 本站查看38. 张丽丽，张纯，王一同，勾春燕，胡建华，吕文良. 系统性硬化病合并原发性胆汁性胆管炎并发门静脉高压症12例临床特点分析. 实用肝脏病杂志. 2023(02): 230-233 . 百度学术39. 刘红丽，杨永峰. 原发性胆汁性胆管炎诊治——病理是否必需?. 临床肝胆病杂志. 2023(03): 511-516 . 本站查看40. 许永伟，谢旭华，毛重山. 熊去氧胆酸联合五酯胶囊、醋酸泼尼松治疗对代偿期原发性胆汁性肝硬化患者肝功能、肝纤维化与免疫功能的影响. 内科. 2023(01): 82-85+94 . 百度学术41. 肖倩，谭善忠，蒋淑莲，梁重峰，陈小妹. 自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征湿热瘀阻证与湿热中阻证的临床病理特征分析. 中医药导报. 2023(04): 88-91+97 . 百度学术42. 薛淋淋，李秉翰，刘春云，李卫昆，常丽仙，刘立. 肝硬化合并脓毒症患者短期住院死亡的Cox比例风险预测模型建立及评价. 临床肝胆病杂志. 2023(05): 1089-1097 . 本站查看43. 李力晨，汤绍辉. 自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征合并胃腺癌1例报告. 临床肝胆病杂志. 2023(05): 1150-1153 . 本站查看44. 刘亚兴，刘尧，周桂琴，蔡静，冯颖，王晓静，陈佳良，王宪波. 原发性胆汁性胆管炎发生肝硬化失代偿危险因素评估病例对照研究. 中西医结合肝病杂志. 2023(05): 402-406 . 百度学术45. 姚子昂，赵鑫，吕文良，张丽丽，强睿. 基于数据挖掘探讨吕文良教授治疗自身免疫性肝病的用药规律. 中国医药导报. 2023(15): 4-11 . 百度学术46. 刘庆夏，张成港，唐浩淋，渠文静，季慧范，郭晓林. 原发性胆汁性胆管炎合并结缔组织病及免疫性血小板减少症1例报告. 临床肝胆病杂志. 2023(06): 1404-1407 . 本站查看47. 杨航，赵黎莉，韩萍，陈庆灵，文君，刘洁，程晓静，李嘉. 血清壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1)对肝硬化患者发生失代偿事件风险的预测价值. 临床肝胆病杂志. 2023(07): 1578-1585 . 本站查看48. 倪旭，王宪波. 王宪波教授治疗原发性胆汁性肝硬化的经验. 中西医结合肝病杂志. 2023(07): 652-653+659 . 百度学术49. 王安婧，王亚亚，梁轩，闫雅婕，苏静，李彩东. 基于PPAR治疗胆汁淤积性肝病的机制与药物研究进展. 中国临床药理学与治疗学. 2023(07): 796-808 . 百度学术50. 肖巧，肖华，王容，赵川. 原发性胆汁性胆管炎伴嗜酸性肉芽肿性血管炎一例. 新医学. 2023(08): 601-605 . 百度学术51. 李江硕，尹航，张美娟，侯梦雨，吴竞轩，董瑞华. 基于FARES数据库的奥贝胆酸不良反应真实世界研究. 现代药物与临床. 2023(08): 2061-2066 . 百度学术52. 姚尚娟，李依琳，陈明洁，李强. 自身免疫性肝病重叠综合征的诊断和治疗. 临床肝胆病杂志. 2023(08): 1952-1957 . 本站查看53. 苏超，冯月香，郝长河，焦克德. 耳尖放血联合祛湿止痒方治疗黄疸性皮肤瘙痒的临床研究. 中国卫生标准管理. 2023(16): 111-115 . 百度学术54. 王翠，王芬，陈林. 遂宁市中心医院2006～2022年常见非感染性肝病分布特征及变化趋势分析. 现代消化及介入诊疗. 2023(05): 573-577 . 百度学术55. 于盈盈，唐晓颇，吕文良. 原发性胆汁性胆管炎并发骨质疏松研究现状. 中西医结合肝病杂志. 2023(08): 761-765 . 百度学术56. 徐志远，杨永峰. 2012-2021年南京市第二医院肝病住院患者疾病谱及变化趋势分析. 临床肝胆病杂志. 2023(09): 2137-2144 . 本站查看57. 吴海梅，赵真真，周永，薛枫，辛永宁，宣世英. 原发性胆汁性胆管炎病人咽漱液中EB病毒分型. 青岛大学学报(医学版). 2023(04): 513-517 . 百度学术58. 金美善，李淼，孙丽，曲丽梅. 单中心209例次移植肝穿刺活检组织病理诊断分析. 实用器官移植电子杂志. 2023(05): 412-416 . 百度学术59. 周辉，牛斌，宓余强，刘勇钢，李萍. 血清补体C3对原发性胆汁性胆管炎相关肝纤维化分期的诊断价值. 临床肝胆病杂志. 2023(11): 2596-2606 . 本站查看60. 王春秋，张晓菲，田诗涵. 青海地区自身免疫性肝病的临床特征分析. 高原医学杂志. 2023(03): 19-24 . 百度学术61. 黄春洋，刘燕敏. 重视不典型自身免疫性肝病患者的早诊早治. 临床肝胆病杂志. 2022(04): 748-753 . 本站查看62. 闫惠平，刘燕敏，张海萍. 近二十年我国自身免疫性肝病领域发展历程的回顾与展望. 临床肝胆病杂志. 2022(04): 737-742 . 本站查看63. 梁雪莹，丁惠国. 胆源性肝脏疾病消化内镜的诊断与治疗. 中华肝脏病杂志. 2022(07): 690-695 . 百度学术64. 郑鑫淼，苏春芝，马雯，兰慧，万曼曼，张桐，张瑜. 苏春芝主任中医师基于“乙癸同源”论治原发性胆汁性胆管炎. 河北中医药学报. 2022(05): 46-48 . 百度学术65. 林秋香，李圣聪，林爱芳，黄祖雄. 自身免疫抗体谱及抗核抗体核型检测在自身免疫性肝病中的诊断价值. 热带医学杂志. 2022(11): 1507-1510 . 百度学术66. 王石中，苏晓岚，涂雨落，彭憬，孙克伟. 孙克伟教授辨治原发性胆汁性胆管炎经验. 湖南中医药大学学报. 2022(11): 1927-1931 . 百度学术其他类型引用(29)
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