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控制代谢危险因素对代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者死亡风险的影响

张竞丹 王冰冰 王泽然 冯帆 娜仁 戈宏焱

引用本文:
Citation:

控制代谢危险因素对代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者死亡风险的影响

DOI: 10.12449/JCH260714
基金项目: 

内蒙古自治区直属高校基本科研业务费项目“青年教师科研创新能力提升计划” (GXKY23Z044)

伦理学声明:基于美国NHANES数据库队列研究的原始调查方案已获得美国国家卫生统计中心研究伦理审查委员会的批准。外部验证队列于2025年12月30日经由内蒙古民族大学附属医院医学伦理委员会审批,批号为NM-LL-2025-12-30-01。
利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明:张竞丹负责设计论文框架,起草论文,数据管理与统计学分析;冯帆、王泽然负责实验操作,研究过程的实施与数据收集;张竞丹、冯帆负责统计学分析,绘制图表;王冰冰、娜仁、戈宏焱负责论文修改;戈宏焱负责拟定写作思路,指导撰写文章并最后定稿。
详细信息
    通信作者:

    戈宏焱, gehongyan_1999@126.com(ORCID: 0000-0003-3691-2805)

Impact of metabolic risk factor control on mortality risk in patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

Research funding: 

Basic Scientific Research Operating Expenses Project of Universities Directly Under Inner Mongolia Autonomous Region “Young Teachers’ Scientific Research Innovation Capability Enhancement Program” (GXKY23Z044)

More Information
  • 摘要:   目的  评估综合控制多种代谢危险因素与代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)患者全因死亡风险的关联及其量化效应。  方法  采用回顾性队列研究设计,选取美国国家健康与营养检查调查(NHANES)2003—2018年数据,共纳入29 458例参与者,其中MASLD患者(MASLD组)12 528例,非MASLD患者(非MASLD组)16 930例。综合评估9项危险因素:高血压、糖尿病、肝纤维化[纤维化-4指数(FIB-4)]、肝酶比值[天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶(AST/ALT)比值]、血清白蛋白、肾功能(血清肌酐)、全身性炎症(中性粒细胞计数)、吸烟和体力活动状况。根据综合危险因素控制程度,MASLD患者被进一步分为低控制组(n=1 107)、中控制组(n=7 042)和高控制组(n=4 379)。外部验证队列共纳入397例参与者,其中MASLD组266例,非MASLD组131例。计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用Cox比例风险模型对NHANES数据应用复杂抽样权重,分析危险因素控制程度与全因死亡率的关系,并辅以Kaplan-Meier生存曲线、Log-rank检验、限制平均生存时间(RMST)及人群归因分值(PAF)进行评价。在外部独立临床验证队列(n=397)中重复分析以检验结论的稳健性。  结果  基于NHANES数据库的队列研究,中位随访6.7年,12 528例MASLD患者中共1 171例死亡。死亡风险随危险因素控制数量增加而显著降低(趋势检验χ2=65.06,P<0.001)。与低控制组相比,中控制组[风险比(HR)=0.59,95%置信区间(CI):0.51~0.69]和高控制组(HR=0.36,95%CI:0.27~0.48)死亡风险依次降低;每多控制1个因素,死亡风险降低22%(HR=0.78,95%CI:0.74~0.82)。PAF分析显示,AST/ALT比值控制(PAF=19.2%)与体力活动(PAF=18.9%)是贡献最大的因素。基于最近邻匹配构建的子队列(最长随访13.3年)的生存分析显示,不同控制水平的MASLD组与非MASLD组之间的累积生存率存在显著差异(P<0.001);RMST分析进一步量化了各组生存获益:高控制组10年RMST最长(9.88年),优于非MASLD组(9.43年)、中控制组(9.33年)和低控制组(7.96年)。在完整队列中进行的多变量调整模型显示,与非MASLD组相比,低控制组MASLD患者的死亡风险显著升高,中控制组的风险与之相当,而高控制组患者的死亡风险显著低于非MASLD组。亚组分析结果显示,综合控制的保护作用在男性和女性中均显著存在(P值均<0.05),且交互作用分析提示其对女性的保护作用可能更强(P交互=0.031);保护效应在≥60岁患者中具有统计学显著性(P值均<0.05);保护作用在不同腰围分层人群中具有统计学显著性(P值均<0.05),但组间无显著交互作用(P交互=0.821)。外部验证队列397例参与者中有72例(18.1%)全因死亡。生存分析结果显示,MASLD患者的生存率随控制水平提高呈现显著的梯度改善(P=0.022)。RMST分析显示,中、高控制组RMST在5年时均优于非MASLD组(4.47年 vs 4.56年 vs 4.40年),至10年时生存优势更为明显(8.67年 vs 8.95年 vs 8.44年)。Cox回归分析结果显示,以MASLD患者低控制组为参照,中控制组(HR=0.41,95%CI:0.21~0.81)和高控制组(HR=0.32,95%CI:0.14~0.71)死亡风险显著降低;以非MASLD组为参照,低控制组风险显著升高(HR=2.02,95%CI:1.03~3.95),中控制组(HR=0.83,95%CI:0.48~1.44)和高控制组(HR=0.66,95%CI:0.30~1.38)风险与之相当,且效应点估计值与主研究高度吻合。  结论  MASLD患者代谢危险因素控制越好,死亡风险越低。达到最佳控制水平可消除超额死亡风险,使患者生存预后优于普通人群。

     

  • 注: MASLD,代谢功能障碍相关脂肪性肝病。

    图  1  不同危险因素控制水平的MASLD组与非MASLD组的累积生存率比较的Kaplan-Meier生存曲线

    Figure  1.  Kaplan-Meier survival curves: Comparison of cumulative survival rates among MASLD patients with different levels of risk factor control and non-MASLD controls

    注: MASLD,代谢功能障碍相关脂肪性肝病;CI,置信区间。

    图  2  以非MASLD组为参照的MASLD患者全因死亡风险的森林图

    Figure  2.  Forest plot: All-cause mortality risk in MASLD patients with the non-MASLD group as reference

    注: MASLD,代谢功能障碍相关脂肪性肝病。

    图  3  外部验证队列的Kaplan-Meier生存曲线

    Figure  3.  Kaplan-Meier survival curves by metabolic control status in the external validation cohort

    注: MASLD,代谢功能障碍相关脂肪性肝病;CI,置信区间。

    图  4  外部验证队列中不同危险因素控制水平的MASLD患者全因死亡风险的森林图

    Figure  4.  Forest plot: All-cause mortality risk in the external validation cohort of MASLD patients by level of risk factor control

    表  1  按危险因素控制程度分组的研究人群基线特征

    Table  1.   Baseline characteristics of study group according to the degree of risk factor control

    变量 非MASLD组
    n=16 930)
    MASLD组(n=12 528) 统计值 P1)
    低控制组(n=1 107) 中控制组(n=7 042) 高控制组(n=4 379)
    年龄(岁) 46(31~62) 68(61~76) 58(45~68) 40(31~51) H=3 136.537 <0.001
    男[例(%)] 7 941(46.90) 606(54.74) 3 413(48.47) 2 409(55.01) χ2 =107.935 <0.001
    白种人[例(%)] 7 062(41.71) 487(43.99) 3 038(43.14) 1 575(35.97) χ2=65.723 <0.001
    婚姻状况[例(%)] χ2=126.628 <0.001
    稳定 9 887(58.41) 624(56.37) 4 214(59.92) 2 956(67.50)
    其他 7 039(41.59) 483(43.63) 2 819(40.08) 1 423(32.50)
    教育水平[例(%)] χ2 =573.795 <0.001
    高中以下 3 727(22.04) 408(36.89) 2 047(29.08) 964(22.03)
    高中毕业或部分大学 8 578(50.72) 580(52.44) 3 893(55.31) 2 374(54.26)
    大学毕业或以上 4 607(27.24) 118(10.67) 1 099(15.61) 1 037(23.70)
    贫困收入比2)[例(%)] χ2 =153.965 <0.001
    <5 12 403(80.40) 887(89.42) 5 526(86.59) 3 286(82.23)
    ≥5 3 024(19.6) 105(10.58) 856(13.41) 710(17.77)
    体力活动水平[例(%)] χ2 =1 635.054 <0.001
    活跃 7 485(44.21) 88(7.95) 1 896(26.92) 2 511(57.34)
    不足 9 445(55.79) 1 019(92.05) 5 146(73.08) 1 868(42.66)
    久坐时间(min/d) 300(180~480) 360(240~480) 360(180~480) 300(180~480) H=140.570 <0.001
    当前饮酒者3)[例(%)] 9 918(74.50) 576(66.74) 3 826(68.49) 2 309(69.59) χ2 =102.122 <0.001
    当前吸烟者[例(%)] 7 273(42.96) 863(77.96) 3 831(54.40) 1 007(23.00) χ2 =1 618.451 <0.001
    高血压[例(%)] 4 548(26.86) 1 031(93.13) 4 216(59.87) 673(15.37) χ2 =4 756.721 <0.001
    糖尿病[例(%)] 1 263(7.46) 779(70.37) 1 596(22.66) 131(2.99) χ2 =4 859.968 <0.001
    体重指数(kg/m2 25.1(22.6~27.8) 33.3(30.0~37.9) 33.0(29.8~37.3) 32.8(29.9~37.0) H=14 230.340 <0.001
    腰围(cm) 89.9(82.2~96.9) 115.0(106.7~124.0) 110.6(103.5~119.7) 107.6(101.1~116.3) H=14 836.667 <0.001
    FIB-4指数 0.96(0.64~1.47) 1.71(1.37~2.21) 1.16(0.79~1.60) 0.73(0.53~0.98) H=2 959.496 <0.001
    AST/ALT比值 1.18(0.97~1.39) 1.16(1.00~1.39) 1.04(0.88~1.23) 0.84(0.69~1.05) H=3 772.959 <0.001
    白蛋白(g/dL) 4.3(4.1~4.5) 4.1(3.8~4.3) 4.1(3.9~4.4) 4.2(4.0~4.5) H=1 198.073 <0.001
    中性粒细胞(×109/L) 3.8(2.9~4.8) 4.4(3.2~6.1) 4.3(3.3~5.5) 4.3(3.5~5.2) H=829.382 <0.001
    肌酐(mg/dL) 0.83(0.70~0.99) 1.20(0.92~1.42) 0.86(0.72~1.02) 0.82(0.71~0.95) H=1 034.613 <0.001
    血小板(×109/L) 233(198~274) 208(174~252) 237(200~284) 255(220~296) H=693.386 <0.001
    糖化血红蛋白(%) 5.4(5.2~5.7) 6.5(5.8~7.5) 5.8(5.5~6.3) 5.5(5.3~5.8) H=3 695.795 <0.001
    甘油三酯(mg/dL) 97.0(68.0~141.0) 167.0(118.0~245.5) 164.0(113.0~237.0) 168.0(115.0~253.5) H=5 474.457 <0.001
    γ-谷氨酰转移酶(U/L) 17(13~25) 25(18~43) 24(18~37) 27(19~40) H=3 390.048 <0.001

    注:1)非MASLD组、低控制组、中控制组、高控制组4组间比较。2)贫困收入比=家庭总收入与联邦贫困线的比值20,取值范围为0~5;非MASLD组缺失1 503例、低控制组缺失115例、中控制组缺失660例、高控制组缺失383例。3)非MASLD组缺失3 617例、低控制组缺失244例、中控制组缺失1 456例、高控制组缺失1 061例。MASLD,代谢功能障碍相关脂肪性肝病;FIB-4指数,肝纤维化-4指数;AST,天冬氨酸氨基转移酶;ALT,丙氨酸氨基转移酶。

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    表  2  代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者中联合危险因素控制程度与死亡风险的关联

    Table  2.   Associations between the degree of joint risk factor control and mortality risk among individuals with MASLD

    危险因素控制 死亡数/总数(例) 死亡率(每千人年) HR(95%CI PAF(%)
    未调整模型 多变量调整模型1)
    联合危险因素控制程度
    低控制组 337/1 107 51.05 1.00 1.00
    中控制组 745/7 042 15.65 0.31(0.27~0.36) 0.59(0.51~0.69)
    高控制组 89/4 379 2.94 0.06(0.05~0.07) 0.36(0.27~0.48)
    每多控制1个危险因素 0.56(0.54~0.59) 0.78(0.74~0.82)
    具体危险因素控制
    FIB-4指数2) 361/8 512 6.12 0.19(0.17~0.21) 0.76(0.63~0.92) 8.3
    AST/ALT比值2) 120/2 930 6.19 0.39(0.32~0.47) 0.79(0.64~0.98) 19.2
    白蛋白2) 1 117/12 170 13.52 0.46(0.35~0.61) 0.45(0.33~0.62) 1.6
    肌酐2) 708/9 980 10.31 0.34(0.30~0.39) 0.74(0.65~0.84) 5.7
    中性粒细胞2) 1 063/11 634 13.53 0.74(0.60~0.90) 0.63(0.50~0.79) 2.7
    高血压2) 351/6 608 7.68 0.36(0.32~0.41) 0.77(0.67~0.88) 12.4
    糖尿病2) 750/10 022 10.88 0.39(0.35~0.44) 0.77(0.66~0.91) 4.8
    吸烟状况2) 444/6 827 9.65 0.51(0.46~0.58) 0.76(0.66~0.88) 12.2
    体力活动2) 283/4 495 9.36 0.57(0.50~0.66) 0.75(0.65~0.87) 18.9

    注:1)调整了年龄、性别、家庭收入水平、婚姻状况、教育水平、种族/民族、血小板计数、腰围、糖化血红蛋白、饮酒状况、久坐时间、甘油三酯、体重指数和γ-谷氨酰转移酶;2)表示与该风险因素未受控制的状态进行比较。FIB-4指数,纤维化-4指数;AST,天冬氨酸氨基转移酶;ALT,丙氨酸氨基转移酶;HR,风险比;CI,置信区间;PAF,人群归因分值。

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    表  3  代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者联合危险因素控制程度与死亡风险关联的亚组分析

    Table  3.   Subgroup analysis of associations between the degree of joint risk factor control and mortality risk among individuals with MASLD

    亚组 中控制组 vs 低控制组
    HR(95%CI)
    P 高控制组 vs 低控制组
    HR(95%CI)]
    P P交互
    性别 0.031
    0.59(0.46~0.75) <0.001 0.36(0.22~0.58) <0.001
    0.67(0.55~0.81) <0.001 0.46(0.32~0.66) <0.001
    年龄 0.575
    ≥60岁 0.63(0.53~0.74) <0.001 0.35(0.23~0.52) <0.001
    <60岁 0.77(0.48~1.23) 0.269 0.57(0.31~1.04) 0.067
    腰围 0.821
    升高(≥100 cm) 0.64(0.55~0.75) <0.001 0.44(0.32~0.60) <0.001
    正常(<100 cm) 0.67(0.40~1.10) 0.112 0.38(0.17~0.83) 0.016

    注:亚组分析均基于多变量调整Cox比例风险模型,调整了家庭收入水平、婚姻状况、教育水平、种族/民族、血小板计数、糖化血红蛋白、饮酒状况、久坐时间、甘油三酯、体重指数和γ-谷氨酰转移酶。HR,风险比;CI,置信区间。

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    表  4  外部验证队列按危险因素控制程度分组的基线特征

    Table  4.   Baseline characteristics of the external validation cohort according to the degree of risk factor control

    变量 非MASLD组
    n=131)
    MASLD组(n=266) 统计值 P1)
    低控制组(n=36) 中控制组(n=157) 高控制组(n=73)
    年龄(岁) 48(32~64) 70(56~75) 57(45~69) 41(33~51) H=63.153 <0.001
    男[例(%)] 66(50.38) 18(50.00) 76(48.41) 35(47.95) χ2=0.167 0.983
    体力活动水平[例(%)] χ²=39.735 <0.001
    活跃 52(39.69) 2(5.46) 38(24.20) 42(57.53)
    不足 79(60.31) 34(94.44) 119(75.80) 31(42.47)
    当前吸烟者[例(%)] 63(48.09) 24(66.67) 79(50.32) 18(24.66) χ2=20.944 <0.001
    当前饮酒者2)[例(%)] 79(72.4) 19(65.52) 90(73.77) 38(71.70) χ²=0.806 0.848
    高血压[例(%)] 46(35.11) 35(97.22) 99(63.06) 10(13.70) χ²=92.350 <0.001
    糖尿病[例(%)] 13(9.92) 27(75.00) 29(18.47) 2(2.74) χ²=102.531 <0.001
    体重指数(kg/m2 23.96(21.75~26.66) 35.62(29.73~38.85) 32.20(29.70~36.00) 34.21(31.71~39.00) H=205.108 <0.001
    腰围(cm) 88.0(80.3~95.7) 118.0(108.4~126.2) 108.8(103.4~116.4) 110.0(105.1~117.3) H=191.221 <0.001
    FIB-4指数 1.01(0.74~1.77) 1.62(1.41~2.14) 1.24(0.83~1.57) 0.77(0.53~0.91) H=70.135 <0.001
    AST/ALT比值 1.24(1.00~1.46) 1.13(1.03~1.37) 1.10(0.92~1.30) 0.85(0.68~1.07) H=55.217 <0.001
    白蛋白(g/dL) 4.2(4.0~4.4) 4.1(3.9~4.2) 4.2(4.0~4.4) 4.2(4.1~4.4) H=6.403 0.094
    中性粒细胞计数(103/µL) 3.7(3.0~4.9) 4.7(3.3~6.4) 4.2(3.1~5.1) 4.4(3.6~5.1) H=10.328 0.016
    肌酐(mg/dL) 0.85(0.72~1.01) 1.12(0.86~1.41) 0.90(0.77~1.04) 0.84(0.72~0.94) H=18.841 <0.001
    血小板(×109/L) 220.0(188.5~260.0) 199.0(166.8~244.3) 235.0(202.0~294.0) 258.0(221.0~313.0) H=25.928 <0.001
    糖化血红蛋白(%) 5.5(5.2~5.7) 6.6(5.8~7.1) 5.8(5.4~6.1) 5.5(5.3~5.8) H=52.335 <0.001
    甘油三酯(mg/dL) 84.0(65.0~130.5) 193.0(131.3~227.5) 151.0(108.0~227.0) 154.0(103.0~240.0) H=76.175 <0.001
    γ-谷氨酰转移酶(U/L) 16.0(12.0~25.5) 27.0(18.8~35.5) 23.0(18.0~35.0) 28.0(19.0~52.0) H=49.836 <0.001

    注:1)非MASLD组、低控制组、中控制组、高控制组4组间比较;2)非MASLD组缺失22例、低控制组缺失7例、中控制组缺失35例、高控制组缺失20例。MASLD,代谢功能障碍相关脂肪性肝病;FIB-4指数,纤维化-4指数;AST,天冬氨酸氨基转移酶;ALT,丙氨酸氨基转移酶。

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出版历程
  • 收稿日期:  2025-12-15
  • 录用日期:  2026-03-12
  • 出版日期:  2026-07-25
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