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高血糖对慢性乙型肝炎合并脂肪性肝病患者肝纤维化及终末期肝病的影响

张雪莉 蒋丽娜 李梦 刘树红 赵景民

引用本文:
Citation:

高血糖对慢性乙型肝炎合并脂肪性肝病患者肝纤维化及终末期肝病的影响

DOI: 10.12449/JCH260411
基金项目: 

国家重点研发计划 (2023YFC2308104);

国家重点研发计划 (2023YFC2308100);

北京市医院管理中心临床医学发展专项 (ZLRK202301);

国家自然科学基金 (82441011)

伦理学声明:本研究方案于2023年11月1日经由中国人民解放军总医院第五医学中心伦理委员会批准,批号:KY-2023-10-66-1。
利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明:张雪莉负责酝酿和设计实验,实施研究,采集分析数据及起草文章;蒋丽娜、刘树红负责设计论文框架,统计分析及修订论文;李梦负责采集分析数据;赵景民负责课题总体设计,经费支持,文章修改及定稿。
详细信息
    通信作者:

    赵景民,jmzhao302@163.com(ORCID:0000-0003-4345-2149)

Impact of hyperglycemia on liver fibrosis and end-stage liver disease in patients with comorbidities of chronic hepatitis B and steatotic liver disease

Research funding: 

National Key R&D Program of China (2023YFC2308104);

National Key R&D Program of China (2023YFC2308100);

Beijing Hospitals Authority Clinical Medicine Development of Special Funding Support (ZLRK202301);

National Natural Science Foundation of China (82441011)

More Information
    Corresponding author: ZHAO Jingmin, jmzhao302@163.com (ORCID: 0000-0003-4345-2149)
  • 摘要:   目的  分析慢性乙型肝炎(CHB)合并脂肪性肝病(SLD)患者的临床病理特征,探讨血糖升高对肝纤维化及终末期肝病发生风险的影响,为此类人群的临床管理提供依据。  方法  纳入2011年1月—2019年12月中国人民解放军总医院第五医学中心经肝活检确诊的成人CHB-SLD患者668例,以肝穿刺时间为起点、终末期肝病发生为终点,随访至2024年3月31日。采用1∶4倾向性评分匹配(PSM)平衡组间基线差异,最终纳入高血糖组患者82例,无高血糖组患者281例。比较两组患者的代谢特征、实验室指标及肝组织病理特征。非正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料2组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。通过多因素Logistic回归分析进展期肝纤维化的影响因素,运用Kaplan-Meier生存分析及Cox比例风险回归模型评估终末期肝病发生的影响因素。  结果  与无高血糖组相比,高血糖组患者代谢紊乱因素更多,肝脂肪变性程度更重,进展期肝纤维化的检出率更高(P值均<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,高血糖是进展期肝纤维化的危险因素(比值比=1.753,95%置信区间:1.017~3.023,P=0.043)。生存分析显示,高血糖增加了终末期肝病的发生风险(χ2=4.340,P=0.037)。多因素Cox回归证实,高血糖是进展期肝纤维化人群发生终末期肝病的代谢危险因素(校正风险比=3.208,95%置信区间:1.201~8.568,P=0.020)。  结论  高血糖可增加CHB-SLD患者进展期肝纤维化及终末期肝病的发生风险。对已合并进展期肝纤维化且高血糖水平的患者,应加强临床监测和管理。

     

  • 注: a,PSM前高血糖组与无高血糖组患者生存分析;b,PSM后高血糖组与无高血糖组患者生存分析;c,PSM前高血糖组与无高血糖组进展期肝纤维化人群生存分析。

    图  1  生存分析

    Figure  1.  Survival analysis

    表  1  CHB-SLD患者的基线特征

    Table  1.   Baseline characteristics of CHB-SLD patients

    项目 PSM前 PSM后
    高血糖组(n=83) 无高血糖组(n=585) P 高血糖组(n=82) 无高血糖组(n=281) P
    年龄(岁) 44.0(39.0~48.5) 37.0(30.0~44.0) <0.001 44.0(39.0~47.0) 43.0(38.0~47.0) 0.315
    男[例(%)] 69(83.1) 479(81.9) 0.900 68(82.9) 224(79.7) 0.519
    饮酒史[例(%)] 0.115 0.502
    41(49.4) 383(65.5) 41(50.0) 165(58.7)
    偶尔1) 19(22.9) 121(20.7) 19(23.2) 60(21.4)
    2) 23(27.7) 81(13.8) 22(26.8) 56(19.9)
    BMI(kg/m2 27.3(25.5~29.4) 26.2(24.2~28.4) 0.007 27.4(25.6~29.4) 26.2(24.5~28.2) 0.006
    超重/肥胖[例(%)]3) 74(89.2) 448(76.6) 0.014 74(90.2) 220(78.3) 0.015
    空腹血糖(mmol/L) 6.60(6.18~7.65) 4.80(4.50~5.20) <0.001 6.60(6.20~7.68) 4.80(4.50~5.20) <0.001
    高血压[例(%)]4) 22(26.5) 61(10.4) <0.001 21(25.6) 24(8.5) <0.001
    高甘油三酯血症[例(%)]5) 44(53.0) 184(31.5) <0.001 43(52.4) 100(35.6) 0.006
    总胆固醇(mmol/L) 4.35(3.82~5.02) 4.25(3.75~4.95) 0.237 4.36(3.82~5.02) 4.32(3.83~4.98) 0.465
    高密度脂蛋白降低[例(%)]6) 59(71.1) 371(63.4) 0.172 58(70.7) 175(62.3) 0.160
    低密度脂蛋白(mmol/L) 3.05(2.65~3.55) 3.00(2.55~3.44) 0.243 3.06(2.72~3.55) 3.00(2.62~3.43) 0.326
    代谢危险因素数量[例(%)] <0.001 <0.001
    0~1个 0(0.0) 214(36.6) 0(0.0) 102(36.3)
    2~3个 49(59.0) 364(62.2) 49(59.8) 174(61.9)
    4~5个 34(41.0) 7(1.2) 33(40.2) 5(1.8)
    生化指标
    Hb(g/L) 153(144~163) 153(143~161) 0.720 154(145~163) 151(142~160) 0.135
    PLT(×109/L) 187(141~218) 194(160~233) 0.038 188(142~218) 183(149~220) 0.742
    Alb(g/L) 42.0(39.0~43.0) 42.0(40.0~44.0) 0.081 42.0 (39.0~43.3) 41.0(38.0~44.0) 0.960
    ALT(U/L) 48.0(34.5~90.0) 46.0(29.0~71.0) 0.151 48.0(34.2~90.2) 41.0(27.0~67.0) 0.027
    AST(U/L) 33.0(25.0~54.5) 31.0(23.0~48.0) 0.248 33.0(25.0~52.2) 31.0(23.0~47.0) 0.253
    病毒相关指标[例(%)]
    HBV DNA≤2 000 IU/mL 31(37.3) 175(29.9) 0.213 52(63.4) 194(69.0) 0.338
    HBsAg≥1 000 COI 68(81.9) 436(74.5) 0.184 67(81.7) 214(76.2) 0.290
    HBeAg阳性 38(45.8) 350(58.8) 0.021 38(46.3) 148(52.7) 0.313

    注:1)不规律或偶有饮酒,饮酒量未达酒精性肝病诊断要求;2)饮酒量男性≥40 g/d或女性≥20 g/d,按照《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》换算乙醇量,换算公式=饮酒量(mL)×乙醇含量(%)×0.8;3)体重指数≥24 kg/m2;4)血压≥130/85 mmHg,或正在接受抗高血压药物治疗;5)空腹血清甘油三酯≥1.70 mmol/L,或正在接受降脂药物治疗;6)血清高密度脂蛋白≤1.0 mmol/L(男)和≤1.3 mmol/L(女),或正在接受降脂药物治疗。PSM,倾向评分匹配;BMI,体重指数;Hb,血红蛋白;PLT,血小板;Alb,白蛋白;ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST,天冬氨酸氨基转移酶;HBV,乙型肝炎病毒;HBsAg,乙型肝炎病毒表面抗原;HBeAg,乙型肝炎病毒e抗原;CHB-SLD,慢性乙型肝炎合并脂肪性肝病。

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    表  2  CHB-SLD患者的肝组织学特征

    Table  2.   Histological characteristics of CHB-SLD patients

    项目 PSM前 PSM后
    高血糖组(n=83) 无高血糖组(n=585) P 高血糖组(n=82) 无高血糖组(n=281) P
    脂肪变性程度[例(%)] 0.013 0.003
    轻度 50(60.2) 433(74.0) 49(59.8) 215(76.5)
    中重度 33(39.8) 152(26.0) 33(40.2) 66(23.5)
    气球样变[例(%)] 0.012 0.112
    65(78.3) 519(88.7) 64(78.0) 240(85.4)
    18(21.7) 66(11.3) 18(22.0) 41(14.6)
    小叶内炎症[例(%)] 0.761 0.999
    <2个/20倍镜 68(81.9) 491(83.9) 68(82.9) 233(82.9)
    ≥2个/20倍镜 15(18.1) 94(16.1) 14(17.1) 48(17.1)
    汇管区炎症[例(%)] 0.346 0.392
    无/轻度 35(42.2) 283(48.4) 35(42.7) 135(48.0)
    中重度 48(57.8) 302(51.6) 47(57.3) 146(52.0)
    界面炎[例(%)] 0.051 0.124
    40(48.2) 352(60.2) 40(48.8) 164(58.4)
    43(51.8) 233(39.8) 42(51.2) 117(41.6)
    融合坏死[例(%)] >0.05 0.182
    无或偶见 82(98.8) 573(97.9) 82(100.0) 275(97.9)
    可见 1(1.2) 12(2.1) 0(0.0) 6(2.1)
    炎症活动度[例(%)] >0.05 0.657
    G0~1 57(68.7) 405(69.2) 57(69.5) 188(66.9)
    G2~4 26(31.3) 180(30.8) 25(30.5) 93(33.1)
    肝纤维化分期[例(%)] 0.002 0.009
    F0~2 40(48.2) 383(65.5) 40(48.8) 182(64.8)
    F3~4 43(51.8) 202(34.5) 42(51.2) 99(35.2)
    窦周纤维化[例(%)] 0.003 0.017
    71(85.5) 554(94.7) 70(85.4) 263(93.6)
    12(14.5) 31(5.3) 12(14.6) 18(6.4)
    NAS[例(%)] 0.006 0.012
    0~2分 38(45.8) 374(63.9) 38(46.3) 180(64.1)
    3~4分 38(45.8) 176(30.1) 37(45.1) 80(28.5)
    5~8分 7(8.4) 35(6.0) 7(8.5) 21(7.4)

    注:PSM,倾向评分匹配;NAS,非酒精性脂肪性肝病活动度评分系统;CHB-SLD,慢性乙型肝炎合并脂肪性肝病。

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    表  3  Logistic回归分析进展期肝纤维化的影响因素

    Table  3.   Logistic regression analysis of metabolic, viral, and histological factors associated with advanced fibrosis

    变量 B 标准误 Wald χ2 OR 95%CI P
    性别1) 0.097 0.275 0.126 1.102 0.643~1.889 0.723
    年龄(岁) 0.025 0.011 4.936 1.025 1.003~1.048 0.026
    高血糖 0.561 0.278 4.079 1.753 1.017~3.023 0.043
    高甘油三酯血症 -0.395 0.207 3.650 0.674 0.449~1.010 0.056
    BMI(kg/m2 0.266 0.238 1.249 1.305 0.818~2.082 0.264
    脂肪变性2) -0.023 0.213 0.012 0.977 0.644~1.482 0.913
    炎症活动度3) 1.665 0.219 57.807 5.288 3.442~8.123 <0.001
    HBeAg4) 0.053 0.219 0.060 1.055 0.687~1.620 0.807
    HBV DNA5) -0.353 0.231 2.326 0.703 0.447~1.106 0.807
    HBsAg6) 0.445 0.238 3.501 1.560 0.979~2.486 0.061
    PLT(×109/L) -0.009 0.002 25.360 0.991 0.987~0.994 <0.001
    Alb(g/L) -0.042 0.027 2.429 0.959 0.909~1.011 0.119
    ALT(U/L) -0.004 0.002 3.792 0.996 0.992~1.000 0.051
    AST(U/L) 0.005 0.004 1.779 1.005 0.997~1.014 0.182

    注:BMI,体重指数;HBV,乙型肝炎病毒;HBeAg,乙型肝炎病毒e抗原;HBsAg,乙型肝炎病毒表面抗原;PLT,血小板;Alb,白蛋白;ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST,天冬氨酸氨基转移酶;OR,比值比;95%CI,95%置信区间。计数资料赋值情况如下:1)性别:女=0,男=1;2)脂肪变性:轻度=0,中重度=1;3)炎症活动度:G0~1=0,G2~4=1;4)HBeAg:阴性=0,阳性=1;5)HBV DNA定量:≤2 000 IU/mL=0,>2 000 IU/mL=1;6)HBsAg:<1 000 COI=0,≥1 000 COI=1。

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    表  4  CHB-SLD患者发生终末期肝病的Cox回归分析

    Table  4.   Cox proportional-hazards regression for ESLD among the entire cohort

    变量 PSM前单因素分析 PSM前多因素分析 PSM后单因素分析 PSM后多因素分析
    HR(95%CI P aHR(95%CI P HR(95%CI P aHR(95%CI P
    基本特征
    年龄(岁) 1.06(1.02~1.10) 0.006 1.02(0.97~1.06) 0.515 1.03(0.97~1.09) 0.388
    性别1) 0.62(0.25~1.56) 0.313 0.71(0.26~1.96) 0.509
    代谢特征
    超重/肥胖2) 0.84(0.29~2.45) 0.754 0.71(0.26~1.95) 0.503
    高血糖3) 2.59(1.17~5.73) 0.019 2.21(0.97~5.06) 0.061 2.31(0.96~5.59) 0.062
    高血压4) 1.85(0.64~5.37) 0.260 0.94(0.27~3.31) 0.927
    高甘油三酯血症5) 0.69(0.29~1.64) 0.397 0.62(0.24~1.59) 0.317
    高密度脂蛋白 降低6) 1.09(0.49~2.45) 0.830 1.10(0.45~2.74) 0.832
    生化指标
    Hb(g/L) 0.98(0.96~1.01) 0.137 0.99(0.96~1.01) 0.319
    PLT(×109/L) 0.98(0.98~0.99) <0.001 0.99(0.98~0.99) 0.003 0.99(0.98~0.99) 0.001 0.99(0.98~0.99) 0.014
    Alb(g/L) 0.83(0.76~0.91) <0.001 0.88(0.80~0.97) 0.011 0.85(0.76~0.94) 0.002 0.88(0.79~0.99) 0.029
    ALT(U/L) 1.00(1.00~1.00) 0.701 1.00(0.99~1.00) 0.680
    AST(U/L) 1.00(1.00~1.01) 0.758 1.00(0.99~1.01) 0.603
    病毒学相关指标
    HBV DNA7) 0.68(0.31~1.50) 0.343 1.11(0.43~2.86) 0.831
    HBsAg8) 1.88(0.65~5.45) 0.246 1.10(0.37~3.31) 0.863
    HBeAg9) 0.41(0.18~0.90) 0.026 0.52(0.24~1.13) 0.100 0.69(0.29~1.64) 0.400
    肝组织学特征
    脂肪变性程度10) 1.46(0.66~3.22) 0.350 1.54(0.64~3.67) 0.333
    气球样变11) 1.75(0.66~4.66) 0.264 2.07(0.80~5.39) 0.136
    小叶内炎症12) 1.72(0.64~4.61) 0.280 1.09(0.32~3.74) 0.887
    汇管区炎症13) 3.49(1.32~9.27) 0.012 2.92(0.98~8.75) 0.055 3.02(1.01~9.00) 0.048 2.19(0.70~6.91) 0.180
    界面炎14) 2.43(1.10~5.35) 0.028 0.80(0.32~1.98) 0.623 1.33(0.56~3.14) 0.516
    融合坏死15) 2.55(0.34~18.86) 0.361 0.05(0.00~18.80) 0.765
    肝纤维化分期16) 5.10(2.36~11.00) <0.001 3.60(1.50~8.60) 0.004 3.75(1.59~8.87) 0.003 3.01(1.22~7.40) 0.016
    窦周纤维化17) 1.53(0.36~6.48) 0.566 1.32(0.31~5.67) 0.714
    炎症活动度18) 2.94(1.36~6.35) 0.006 2.02(0.86~4.76) 0.109
    NAS 0.077 0.107
    0~2分 1.00 1.00
    3~4分 1.89 (0.85~4.22) 0.118 1.39(0.53~3.61) 0.502
    5~8分 3.34(1.08~10.39) 0.037 3.58(1.10~11.66) 0.035

    注:PSM,倾向评分匹配;Hb,血红蛋白;PLT,血小板;Alb,白蛋白;ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST,天冬氨酸氨基转移酶;HBV,乙型肝炎病毒;HBsAg,乙型肝炎病毒表面抗原;HBeAg,乙型肝炎病毒e抗原;NAS,非酒精性脂肪性肝病活动度评分系统;HR,风险比;aHR,校正风险比;95%CI,95%置信区间;CHB-SLD,慢性乙型肝炎合并脂肪性肝病。计数资料赋值情况如下:1)性别:女=0,男=1;2)超重/肥胖:否=0,是=1;3)高血糖:无=0,有=1;4)高血压:无=0,有=1;5)高甘油三酯血症:无=0,有=1:6)高密度脂蛋白:正常=0,降低=1;7)HBV DNA定量:≤2 000 IU/mL=0,>2 000 IU/mL=1;8)HBsAg:<1 000 COI=0,≥1 000 COI=1;9)HBeAg:阴性=0,阳性=1;10)脂肪变性程度:轻度=0,中重度=1;11)气球样变:无=0,有=1;12)小叶内炎症:<2个/20倍镜=0,≥2个/20倍镜=1;13)汇管区炎症:无或轻度=0,中重度=1;14)界面炎:无=0,有=1;15)融合坏死:无=0,有=1;16)肝纤维化分期:≤F2=0,≥F3=1;17)窦周纤维化:无=0,有=1;18)炎症活动度:G0~1=0,G2~4=1。

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    表  5  CHB-SLD F3~4亚组人群发生终末期肝病的Cox回归分析

    Table  5.   Cox proportional-hazards regression for ESLD among subgroup of F3-4 patients

    变量 单因素分析 多因素分析
    HR(95%CI P aHR(95%CI P
    基本特征
    年龄(岁) 1.032(0.985~1.081) 0.184
    性别1) 0.707(0.204~2.447) 0.584
    代谢特征
    超重/肥胖2) 0.681(0.224~2.071) 0.499
    高血糖3) 4.081(1.598~10.426) 0.003 3.208(1.201~8.568) 0.020
    高血压4) 1.537(0.444~5.325) 0.498
    高甘油三酯血症5) 0.851(0.306~2.366) 0.757
    高密度脂蛋白降低6) 1.227(0.437~3.445) 0.698
    生化指标
    Hb(g/L) 0.987(0.961~1.012) 0.302
    PLT(×109/L) 0.987(0.978~0.996) 0.005 0.994(0.984~1.004) 0.207
    Alb(g/L) 0.865(0.783~0.955) 0.004 0.896(0.802~1.002) 0.054
    ALT(U/L) 0.997(0.989~1.005) 0.500
    AST(U/L) 1.004(0.995~1.013) 0.388
    病毒学指标
    HBV DNA7) 0.396(0.158~0.992) 0.048 0.388(0.149~1.009) 0.052
    HBsAg8) 1.721(0.395~7.491) 0.469
    HBeAg9) 0.638(0.252~1.617) 0.899
    肝组织学特征
    脂肪变性程度10) 1.044(0.396~2.751) 0.930
    气球样变11) 1.338(0.477~3.758) 0.580
    小叶内炎症12) 1.626(0.531~4.982) 0.395
    汇管区炎症13) 5.947(0.791~44.718) 0.083
    界面炎14) 1.633(0.528~5.045) 0.394
    融合坏死15) 2.811(0.364~21.657) 0.322
    窦周纤维化16) 0.727(0.097~5.470) 0.757
    炎症活动度17) 2.117(0.801~5.594) 0.130
    NAS 0.698
    0~2分 1.000
    3~4分 1.280(0.476~3.447) 0.625
    5~8分 1.758(0.472~6.546) 0.401

    注:Hb,血红蛋白;PLT,血小板;Alb,白蛋白;ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST,天冬氨酸氨基转移酶;HBV,乙型肝炎病毒;HBsAg,乙型肝炎病毒表面抗原;HBeAg,乙型肝炎病毒e抗原;NAS,非酒精性脂肪性肝病活动度评分系统;HR,风险比;aHR,校正风险比;95%CI,95%置信区间;CHB-SLD,慢性乙型肝炎合并脂肪性肝病。计数资料赋值情况如下:1)性别:女=0,男=1;2)超重/肥胖:否=0,是=1;3)高血糖:否=0,是=1;4)高血压:否=0,是=1;5)高甘油三酯血症:否=0,是=1;6)高密度脂蛋白降低:否=0,是=1;7)HBV DNA定量:≤2 000 IU/mL=0,>2 000 IU/mL=1;8)HBsAg:<1 000 COI=0,≥1 000 COI=1;9)HBeAg:阴性=0,阳性=1;10)脂肪变性程度:轻度=0,中重度=1;11)气球样变:无=0,有=1;12)小叶内炎症:<2个/20倍镜=0,≥2个/20倍镜=1;13)汇管区炎症:无或轻度=0,中重度=1;14)界面炎:无=0,有=1;14)融合坏死:无=0,有=1;16)窦周纤维化:无=0,有=1;17)炎症活动度:G0~1=0,G2~4=1。

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  • 收稿日期:  2025-08-17
  • 录用日期:  2025-12-22
  • 出版日期:  2026-04-25
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