人类表皮生长因子受体-2、血管内皮生长因子-A和细胞程序性死亡-配体1在胆囊癌中的表达及其临床意义

杨阳; 张文华; 王万祥

doi:10.12449/JCH250416

人类表皮生长因子受体-2、血管内皮生长因子-A和细胞程序性死亡-配体1在胆囊癌中的表达及其临床意义

DOI: 10.12449/JCH250416

内蒙古医科大学附属医院肝胆胰脾外科，呼和浩特 010030

伦理学声明：本研究方案于2024年4月25日经由内蒙古医科大学附属医院伦理委员会批准，批号：KY2024015。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：杨阳、张文华负责数据收集，实验操作，文章撰写；王万祥负责研究选题，技术指导，文章校对。

详细信息

通信作者:
张文华， zhangwenhua985@126.com （ORCID： 0009-0004-8806-9113）

计量
- 文章访问数: 116
- HTML全文浏览量: 69
- PDF下载量: 9
- 被引次数: 0
出版历程
- 收稿日期: 2024-08-19
- 录用日期: 2024-09-23
- 出版日期: 2025-04-25

Expression and significance of human epidermal growth factor receptor 2， vascular endothelial growth factor-A， and programmed death-ligand 1 in gallbladder cancer

Department of Hepatobiliary，Pancreatic and Splenic Surgery，The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010030，China

More Information

Corresponding author: ZHANG Wenhua， zhangwenhua985@126.com （ORCID： 0009-0004-8806-9113）

摘要

摘要: 目的分析人类表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子-A（VEGF-A）和细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）在胆囊癌中的表达情况，探究3种标志物对于患者预后的临床意义，为后续的研究提供理论支持。方法收集2017年12月—2019年9月于内蒙古医科大学附属医院行胆囊癌根治术，且术后病理证实为胆囊癌的55例患者术后标本及临床资料。利用免疫组化染色法检测患者癌组织及癌旁组织中HER-2、VEGF-A、PD-L1的表达情况，分析3种标志物表达情况与患者临床特征的关系，以及对患者预后的影响。符合正态分布的计量资料2组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料2组间比较采取Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ²检验。采用Cox回归模型对患者预后影响因素进行单因素、多因素分析。使用Kaplan-Meier曲线分析患者的预后情况，并通过Log-rank检验比较差异。结果 55例患者的癌组织中HER-2高表达15例（27.2%）、VEGF-A高表达23例（41.8%）、PD-L1高表达18例（32.7%），与癌旁组织比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）。不同HER-2表达组在肿瘤位置方面的差异具有统计学意义（P<0.05），不同VEGF-A表达组在肿瘤最大直径、肿瘤分化度、肿瘤位置、N分期、周围器官侵犯、脉管侵犯方面的差异均有统计学意义（P值均<0.05），不同PD-L1表达组在周围器官侵犯、脉管侵犯、疾病分期方面的差异均有统计学意义（P值均<0.05）。Cox多因素分析结果显示，术前CA19-9水平、HER-2表达为影响患者总生存期的独立危险因素（P值均<0.05），术前CA19-9水平、肿瘤最大直径、N分期、VEGF-A、PD-L1表达为患者无进展生存期的独立影响因素（P值均<0.05）。Kaplan-Meier分析结果显示，HER-2高表达患者的总生存期和无进展生存期相比于HER-2低表达患者均有显著差异（P值均<0.05）。结论 HER-2、VEGF-A、PD-L1对于胆囊癌患者的临床意义重大，是潜在的靶向治疗位点。
- 胆囊肿瘤 /
- 人类表皮生长因子受体-2 /
- 血管内皮生长因子-A /
- 细胞程序性死亡-配体1
Abstract: Objective To investigate the expression and prognostic significance of human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2）， vascular endothelial growth factor-A （VEGF-A）， and programmed death-ligand 1 （PD-L1） in gallbladder cancer， and to provide a theoretical basis for subsequent research. Methods A retrospective analysis was performed for the postoperative specimens and clinical data of 55 patients who underwent radical cholecystectomy for gallbladder cancer and had pathologically confirmed gallbladder adenocarcinoma in The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University from December 2017 to September 2019. Immunohistochemical staining was used to measure the expression levels of HER-2， VEGF-A， and PD-L1 in cancerous tissue and paracancerous tissue. The association between the expression of these three markers and clinical features were analyzed， as well as their impact on the prognosis of patients. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The Cox regression model was used to perform the univariate and multivariate analyses of clinical factors. The Kaplan-Meier curve was used to analyze the prognosis of patients， and the Log-rank test was used for comparison. Results Among the 55 patients， 15 patients （27.2%） had a high expression level of HER-2 in cancerous tissue， 23 （41.8%） had a high expression level of VEGF-A， and 18 （32.7%） had a high expression level of PD-L1， with significant differences compared with the paracancerous tissue （all P<0.05）. There was a significant difference in tumor location between the groups with different expression levels of HER-2 （P<0.05）； there were significant differences in maximum tumor diameter， degree of tumor differentiation， tumor location， N stage， peripheral organ invasion， and vascular invasion between the groups with different expression levels of VEGF-A （all P<0.05）； there were significant differences in peripheral organ invasion， vascular invasion， and disease stage between the groups with different expression levels of PD-L1 （all P<0.05）. The multivariate Cox analysis showed that preoperative CA19-9 level and HER-2 expression were independent risk factors for overall survival of patients （P<0.05）， and preoperative CA19-9 level， maximum tumor diameter， N stage， VEGF-A， and PD-L1 were independent influencing factors for progression-free survival of patients （P<0.05）. The Kaplan-Meier analysis showed that there were significant differences in overall survival and progression-free survival between the patients with high HER-2 expression and those with low HER-2 expression （P<0.05）. Conclusion HER-2， VEGF-A， and PD-L1 have an important clinical significance for patients with gallbladder cancer and are potential sites for targeted therapy.
- Gallbladder Neoplasms /
- Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 /
- Vascular Endothelial Growth Factor A /
- Programmed Cell Death-ligand 1

HTML全文

图 1 癌组织及癌旁组织中HER-2、VEGF-A、PD-L1的表达情况（免疫组化染色）

Figure 1. The expression of HER-2， VEGF-A， and PD-L1 in cancerous and paracancerous tissues

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 2 患者的总体预后情况

Figure 2. Overall prognosis of the patient

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 3 不同HER-2表达患者的预后情况

Figure 3. The prognosis of patients with different HER-2 expression levels

下载: 全尺寸图片幻灯片

表 1 55例患者的基本临床资料

Table 1. Basic clinical data of 55 patients

临床因素	数值
性别［例（%）］
男	19（34.5）
女	36（65.5）
年龄（岁）	63.15±8.25
高血压病史［例（%）］	24（43.6）
糖尿病病史［例（%）］	17（30.9）
伴有胆囊结石［例（%）］	26（47.3）
术后辅助化疗［例（%）］	24（43.6）
术前WBC计数（×10⁹/L）	6.61±2.31
术前CEA水平（ng/mL）	2.96（1.80～6.21）
术前CA125水平（ng/mL）	20.5（11.3～48.2）
术前CA19-9水平（ng/mL）	45.87（10.45～564.42）
肿瘤最大直径（cm）	3.00（2.50～5.00）
肿瘤分化度［例（%）］
高分化	11（20.0）
中分化	23（41.8）
低分化	21（38.2）
肿瘤位置［例（%）］
胆囊颈部	19（34.5）
胆囊体部	12（21.8）
胆囊底部	8（14.5）
弥漫分布	16（29.1）
T分期［例（%）］
T1	5（9.1）
T2	30（54.5）
T3	20（36.4）
N分期［例（%）］
N0	26（47.3）
N1	20（36.4）
N2	9（16.4）
手术切缘［例（%）］
R0	40（72.7）
R1	15（27.3）
周围脏器侵犯［例（%）］	20（36.4）
神经侵犯［例（%）］	32（58.2）
脉管侵犯［例（%）］	29（52.7）
疾病分期［例（%）］
Ⅰ	4（7.3）
Ⅱ	14（25.5）
Ⅲ	14（25.5）
Ⅳ	23（41.8）
注：CEA，癌胚抗原；CA125，糖类抗原125；CA19-9，糖类抗原19-9。

下载: 导出CSV

表 2 癌组织与癌旁组织HER-2、VEGF-A、PD-L1表达的差异

Table 2. Differences in HER-2， VEGF-A， and PD-L1 expression between cancer tissue and paracancerous tissue

组织部位	例数	HER-2［例（%）］		VEGF-A［例（%）］		PD-L1［例（%）］
组织部位	例数	高表达	低表达	高表达	低表达	高表达	低表达
癌组织	55	15（27.3）	40（72.7）	23（41.8）	32（58.2）	18（32.7）	37（67.3）
癌旁组织	55	3（5.5）	52（94.5）	6（10.9）	49（89.1）	5（9.1）	50（90.9）
χ 2 值		9.565		13.533		11.136
P值		0.002		<0.001		0.001

下载: 导出CSV

表 3 HER-2表达情况与临床特征的关系

Table 3. The relationship between HER-2 expression and clinical features

临床因素	HER-2高表达组（n=15）	HER-2低表达组（n=40）	统计值	P值
肿瘤最大直径（cm）	3.0（2.0～5.0）	3.0（2.5～5.0）	Z=-0.172	0.864
肿瘤分化度［例（%）］			χ²=0.864	0.649
高分化	2（13.3）	9（22.5）
中分化	6（40.0）	17（42.5）
低分化	7（46.7）	14（35.0）
肿瘤位置［例（%）］			χ²=12.544	0.006
胆囊颈部	7（46.7）	12（30.0）
胆囊体部	0（0）	12（30.0）
胆囊底部	0（0）	8（20.0）
弥漫分布［例（%）］	8（53.3）	8（20.0）
T分期［例（%）］			χ²=3.743	0.154
T1	0（0）	5（12.5）
T2	7（46.7）	23（57.5）
T3	8（53.3）	12（30.0）
N分期［例（%）］			χ²=2.261	0.323
N0	5（33.3）	21（52.5）
N1	6（40.0）	14（35.0）
N2	4（26.7）	5（12.5）
周围器官侵犯［例（%）］	6（40.0）	14（35.0）	χ²=0.118	0.731
神经侵犯［例（%）］	11（73.3）	21（52.5）	χ²=1.946	0.163
脉管侵犯［例（%）］	11（73.3）	18（45.0）	χ²=3.513	0.061
疾病分期［例（%）］			χ²=3.847	0.278
Ⅰ	0（0）	4（10.0）
Ⅱ	2（13.3）	12（30.0）
Ⅲ	5（33.3）	9（22.5）
Ⅳ	8（53.3）	15（37.5）

下载: 导出CSV

表 4 VEGF-A表达情况与临床特征的关系

Table 4. The relationship between VEGF-A expression and clinical features

临床因素	VEGF-A高表达组（n=23）	VEGF-A低表达组（n=32）	统计值	P值
肿瘤最大直径（cm）	5.0（4.0～6.0）	2.5（2.0～3.0）	Z=-4.844	<0.001
肿瘤分化度［例（%）］			χ²=9.080	0.011
高分化	2（8.7）	9（28.1）
中分化	7（30.4）	16（50.0）
低分化	14（60.9）	7（21.9）
肿瘤位置［例（%）］			χ²=19.416	<0.001
胆囊颈部	4（17.4）	15（46.9）
胆囊体部	3（13.0）	9（28.1）
胆囊底部	2（8.7）	6（18.8）
弥漫分布	14（60.9）	2（6.2）
T分期［例（%）］			χ²=2.734	0.255
T1	1（4.3）	4（12.5）
T2	11（47.8）	19（59.4）
T3	11（47.8）	9（28.1）
N分期［例（%）］			χ²=7.466	0.024
N0	6（26.1）	20（62.5）
N1	11（47.8）	9（28.1）
N2	6（26.1）	3（9.4）
周围器官侵犯［例（%）］			χ²=4.270	0.039
无	11（47.8）	24（75.0）
有	12（52.2）	8（25.0）
神经侵犯［例（%）］			χ²=2.105	0.147
无	7（30.4）	16（50.0）
有	16（69.6）	16（50.0）
脉管侵犯［例（%）］			χ²=7.118	0.008
无	6（26.1）	20（62.5）
有	17（73.9）	12（37.5）
疾病分期［例（%）］			χ²=5.915	0.116
Ⅰ期	1（4.3）	3（9.4）
Ⅱ期	4（17.4）	10（31.3）
Ⅲ期	4（17.4）	10（31.3）
Ⅳ期	14（60.9）	9（28.1）

下载: 导出CSV

表 5 PD-L1表达情况与临床特征的关系

Table 5. The relationship between PD-L1 expression and clinical features

临床因素	PD-L1高表达组（n=18）	PD-L1低表达组（n=37）	统计值	P值
肿瘤最大直径（cm）	4.0（2.3～5.0）	3.0（2.4～5.0）	Z=-0.769	0.442
肿瘤分化度［例（%）］			χ²=2.429	0.297
高分化	2（11.1）	9（24.3）
中分化	10（55.6）	13（35.1）
低分化	6（33.3）	15（40.5）
肿瘤位置［例（%）］			χ²=1.800	0.615
胆囊颈部	7（38.9）	12（32.4）
胆囊体部	2（11.1）	10（27.0）
胆囊底部	3（16.7）	5（13.5）
弥漫分布	6（33.3）	10（27.0）
T分期［例（%）］			χ²=5.038	0.081
T1	2（11.1）	3（8.1）
T2	6（33.3）	24（64.9）
T3	10（55.6）	10（27.0）
N分期［例（%）］			χ²=4.081	0.130
N0	5（27.8）	21（56.8）
N1	9（50.0）	11（29.7）
N2	4（22.2）	5（13.5）
周围器官侵犯［例（%）］			χ²=4.259	0.039
无	8（44.4）	27（73.0）
有	10（55.6）	10（27.0）
神经侵犯［例（%）］			χ²=0.792	0.374
无	6（33.3）	17（45.9）
有	12（66.7）	20（54.1）
脉管侵犯［例（%）］			χ²=6.736	0.009
无	4（22.2）	22（59.5）
有	14（77.8）	15（40.5）
疾病分期［例（%）］			χ²=9.953	0.019
Ⅰ	1（5.6）	3（8.1）
Ⅱ	0（0）	14（37.8）
Ⅲ	6（33.3）	8（21.6）
Ⅳ	11（61.1）	12（32.4）

下载: 导出CSV

表 6 影响患者OS的单因素和多因素Cox分析

Table 6. Univariate and multivariate Cox analysis of factors affecting overall survival of patients

临床因素	单因素分析			多因素分析
临床因素	HR	95%CI	P值	HR	95%CI	P值
性别	1.001	0.517～1.937	0.998
年龄（岁）	0.978	0.940～1.018	0.272
高血压病史	1.139	0.600～2.163	0.690
糖尿病病史	0.719	0.367～1.407	0.335
伴有胆囊结石	0.828	0.438～1.567	0.562
术前WBC计数（×10⁹/L）	1.138	0.988～1.309	0.072
术前CEA计数（ng/mL）	1.018	1.006～1.031	0.003	1.007	0.987～1.027	0.504
术前CA125（ng/mL）	1.002	1.001～1.004	0.009	1.001	0.999～1.004	0.326
术前CA19-9（ng/mL）	1.002	1.001～1.003	<0.001	1.003	1.001～1.004	<0.001
肿瘤最大直径（cm）	1.215	1.025～1.440	0.025	1.314	0.915～1.888	0.140
肿瘤分化度	1.495	0.980～2.279	0.062
肿瘤位置	1.310	0.981～1.748	0.067
T分期	2.865	1.578～5.199	0.001	0.873	0.371～2.055	0.756
N分期	3.080	1.970～4.814	<0.001	2.467	0.941～6.466	0.066
手术切缘	3.758	1.896～7.449	<0.001	1.518	0.555～4.153	0.416
周围器官侵犯	4.056	2.080～7.910	<0.001	2.661	0.686～10.313	0.157
神经侵犯	1.809	0.920～3.556	0.086
脉管侵犯	4.403	2.148～9.025	<0.001	0.552	0.172～1.767	0.317
疾病分期	2.866	1.874～4.384	<0.001	1.474	0.508～4.282	0.476
术后辅助化疗	0.666	0.349～1.271	0.217
HER-2表达	4.568	2.263～9.221	<0.001	2.774	1.057～7.279	0.038
VEGF-A表达	2.354	1.236～4.485	0.009	0.338	0.082～1.392	0.133
PD-L1表达	2.952	1.519～5.735	0.001	2.256	0.921～5.526	0.075

下载: 导出CSV

表 7 影响患者PFS的单因素和多因素Cox分析

Table 7. Univariate and multivariate Cox analysis of factors affecting progression free survival of patients

临床因素	单因素分析			多因素分析
临床因素	HR	95%CI	P值	HR	95%CI	P值
性别	0.966	0.499～1.868	0.918
年龄（岁）	0.979	0.941～1.018	0.285
高血压病史	1.125	0.592～2.135	0.720
糖尿病病史	0.736	0.376～1.441	0.371
伴有胆囊结石	0.882	0.466～1.671	0.701
术前WBC计数（×10⁹/L）	1.128	0.980～1.298	0.094
术前CEA计数（ng/mL）	1.015	1.003～1.026	0.013	0.989	0.968～1.009	0.276
术前CA125（ng/mL）	1.003	1.001～1.005	0.002	1.003	1.000～1.005	0.063
术前CA19-9（ng/mL）	1.002	1.001～1.003	<0.001	1.003	1.001～1.004	<0.001
肿瘤最大直径（cm）	1.194	1.011～1.411	0.037	1.712	1.157～2.533	0.007
肿瘤分化度	1.476	0.966～2.257	0.072
肿瘤位置	1.283	0.962～1.711	0.090
T分期	2.775	1.529～5.039	0.001	0.962	0.433～2.136	0.923
N分期	2.896	1.864～4.500	<0.001	3.047	1.115～8.330	0.030
手术切缘	3.584	1.821～7.053	<0.001	2.092	0.773～5.664	0.146
周围器官侵犯	3.609	1.847～7.048	<0.001	2.151	0.609～7.600	0.235
神经侵犯	1.757	0.896～3.444	0.101
脉管侵犯	4.050	1.976～8.303	<0.001	0.388	0.122～1.236	0.109
疾病分期	2.720	1.785～4.145	<0.001	1.157	0.414～3.232	0.781
术后辅助化疗	0.645	0.338～1.232	0.184
HER-2表达	4.407	2.193～8.856	<0.001	2.736	0.987～7.581	0.053
VEGF-A表达	2.257	1.186～4.296	0.013	0.208	0.051～0.848	0.029
PD-L1表达	3.139	1.615～6.103	0.001	4.405	1.661～11.687	0.003

下载: 导出CSV

参考文献(26)

[1]	JAVLE M, ZHAO H, ABOU-ALFA GK. Systemic therapy for gallbladder cancer[J]. Chin Clin Oncol, 2019, 8( 4): 44. DOI: 10.21037/cco.2019.08.14.
[2]	HU ZI, LIM KH. Evolving paradigms in the systemic treatment of advanced gallbladder cancer: Updates in year 2022[J]. Cancers(Basel), 2022, 14( 5): 1249. DOI: 10.3390/cancers14051249.
[3]	RUBIN E, SHAN KS, DALAL S, et al. Molecular targeting of the human epidermal growth factor receptor-2(HER2) genes across various cancers[J]. Int J Mol Sci, 2024, 25( 2): 1064. DOI: 10.3390/ijms25021064.
[4]	KANG Y, LI HT, LIU YP, et al. Regulation of VEGF-A expression and VEGF-A-targeted therapy in malignant tumors[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2024, 150( 5): 221. DOI: 10.1007/s00432-024-05714-5.
[5]	WU ML, HUANG QR, XIE Y, et al. Improvement of the anticancer efficacy of PD-1/PD-L1 blockade via combination therapy and PD-L1 regulation[J]. J Hematol Oncol, 2022, 15( 1): 24. DOI: 10.1186/s13045-022-01242-2.
[6]	FARHA N, DIMA D, ULLAH F, et al. Precision oncology targets in biliary tract cancer[J]. Cancers(Basel), 2023, 15( 7): 2105. DOI: 10.3390/cancers15072105.
[7]	BRAY F, LAVERSANNE M, SUNG H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74( 3): 229- 263. DOI: 10.3322/caac.21834.
[8]	KRELL RW, WEI AC. Gallbladder cancer: Surgical management[J]. Chin Clin Oncol, 2019, 8( 4): 36. DOI: 10.21037/cco.2019.06.06.
[9]	LI L, LI ML, LIU YB. Progress and prospect of comprehensive treatment of gallbladder cancer[J]. J Hepatobiliary Surg, 2020, 28( 6): 414- 417. DOI: 10.3969/j.issn.1006-4761.2020.06.006. 李霖, 李茂岚, 刘颖斌. 胆囊癌综合治疗的进展和展望[J]. 肝胆外科杂志, 2020, 28( 6): 414- 417. DOI: 10.3969/j.issn.1006-4761.2020.06.006.
[10]	XU JM, WU XH. Novel precision therapy for tumor driven by biomarkers[J]. Chin J Clin Oncol, 2023, 50( 17): 873- 876. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230680. 徐建明, 吴小华. 生物标志物驱动的肿瘤精准治疗新征程[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50( 17): 873- 876. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230680.
[11]	ZHU Y, ZHU X, WEI X, et al. HER2-targeted therapies in gastric cancer[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2021, 1876( 1): 188549. DOI: 10.1016/j.bbcan.2021.188549.
[12]	QUEIROZ MM, LIMA NF Jr, de CASTRIA TB. Immunotherapy and targeted therapy for advanced biliary tract cancer: Adding new flavors to the pizza[J]. Cancers(Basel), 2023, 15( 7): 1970. DOI: 10.3390/cancers15071970.
[13]	SHUKLA P, MISHRA K, SHUKLA R, et al. Clinicopathological and prognostic significance of VEGF, PDGF-B, and HER2/neu expression in gallbladder cancer[J]. J Cancer Res Ther, 2024, 20( 1): 349- 357. DOI: 10.4103/jcrt.jcrt_1473_22.
[14]	JAVLE M, BORAD MJ, AZAD NS, et al. Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer(MyPathway): A multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study[J]. Lancet Oncol, 2021, 22( 9): 1290- 1300. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00336-3.
[15]	YANG F, QIN SK. Clinical research progress of anti-HER-2 therapy for advanced biliary tract cancer[J]. Chin Clin Oncol, 2023, 28( 9): 842- 848. DOI: 10.3969/j.issn.1009-0460.2023.09.012. 杨帆, 秦叔逵. 晚期胆道癌抗HER-2治疗临床研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志, 2023, 28( 9): 842- 848. DOI: 10.3969/j.issn.1009-0460.2023.09.012.
[16]	APTE RS, CHEN DS, FERRARA N. VEGF in signaling and disease: Beyond discovery and development[J]. Cell, 2019, 176( 6): 1248- 1264. DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.021.
[17]	SINGH P, JAIN SL, SAKHUJA P, et al. Expression of VEGF-A, HER2/neu, and KRAS in gall bladder carcinoma and their correlation with clinico-pathological parameters[J]. Indian J Pathol Microbiol, 2021, 64( 4): 687- 692. DOI: 10.4103/IJPM.IJPM_248_20.
[18]	YANG Y, WANG WX. Progress in targeted therapy against vascular endothelial growth factors and their receptors for biliary tract cancers[J]. China J Gen Surg, 2024, 33( 2): 265- 272. 杨阳, 王万祥. 血管内皮生长因子及其受体靶向治疗在胆道恶性肿瘤中的研究进展[J]. 中国普通外科杂志, 2024, 33( 2): 265- 272.
[19]	YI M, ZHENG XL, NIU MK, et al. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: Current advances and future directions[J]. Mol Cancer, 2022, 21( 1): 28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2.
[20]	IBUKIĆ A, RAMIĆ S, ZOVAK M, et al. Expression and prognostic significance of PD-L1 and NY-ESO1 in gallbladder carcinoma[J]. In Vivo, 2023, 37( 4): 1828- 1837. DOI: 10.21873/invivo.13274.
[21]	XU WY, ZHANG HH, YANG XB, et al. Prognostic significance of combined preoperative fibrinogen and CA199 in gallbladder cancer patients[J]. World J Gastroenterol, 2018, 24( 13): 1451- 1463. DOI: 10.3748/wjg.v24.i13.1451.
[22]	RAWAL N, AWASTHI S, DASH NR, et al. Prognostic relevance of PDL1 and CA19-9 expression in gallbladder cancer vs. inflammatory lesions[J]. Curr Oncol, 2023, 30( 2): 1571- 1584. DOI: 10.3390/curroncol30020121.
[23]	YANG JS, XU RY, WANG CC, et al. Early screening and diagnosis strategies of pancreatic cancer: A comprehensive review[J]. Cancer Commun(Lond), 2021, 41( 12): 1257- 1274. DOI: 10.1002/cac2.12204.
[24]	PEARSON-STUTTARD J, PAPADIMITRIOU N, MARKOZANNES G, et al. Type 2 diabetes and cancer: An umbrella review of observational and mendelian randomization studies[J]. Cancer Epidemiol Biomark Prev, 2021, 30( 6): 1218- 1228. DOI: 10.1158/1055-9965.epi-20-1245.
[25]	PÉREZ-MORENO P, RIQUELME I, GARCÍA P, et al. Environmental and lifestyle risk factors in the carcinogenesis of gallbladder cancer[J]. J Pers Med, 2022, 12( 2): 234. DOI: 10.3390/jpm12020234.
[26]	ZHANG R, GENG ZM. Systemic therapy for gallbladder cancer in the era of precision medicine: Coexistence of opportunities and challenges[J]. J Clin Hepatol, 2023, 39( 9): 2049- 2056. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.005. 张瑞, 耿智敏. 精准医学时代胆囊癌的系统治疗: 机遇与挑战并存[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39( 9): 2049- 2056. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.005.