肝内胆管癌是一类恶性程度高、肿瘤异质性强、预后极差的消化道恶性肿瘤，5年生存率仅为5%左右，中位生存期不足1年^［1］。近年来全球发病率有所增加，我国每年的新发病率达12.5/10 000^［2-4］。肝内胆管癌表现出高度的侵袭性，70%的患者会发生淋巴结转移、肝转移、血管侵袭、神经周围转移甚至远处转移，这也是导致肝内胆管癌死亡的主要原因^［5-9］。因此，深入了解肝内胆管癌的发生发展机制，对提高早期诊断率和改善预后具有重要意义。

胆-肠轴的概念最早源于对胆汁和肠道微生物群相互作用的研究。胆汁不仅在脂肪消化和吸收中起重要作用，还通过调节肠道微生物群的组成和功能，影响宿主的代谢和免疫反应^［10］。肠道微生物群是指存在于肠道内的各种微生物，包括细菌、病毒、真菌等，与宿主之间存在复杂的相互作用，参与多种生理功能的调节^［11］。越来越多的证据表明，胆-肠轴的失调可能在肝内胆管癌的发生和发展中起关键作用。肠道微生物群的失调、胆盐代谢的异常、炎症反应的调节失衡以及免疫系统的异常反应等，均可能通过不同的机制促进肝内胆管癌的发生^［12］。

首先，肠道微生物群的失调与肝内胆管癌的相关性已被多项研究证实。特定微生物的致癌机制可能包括产生致癌物质、诱导慢性炎症反应以及影响宿主免疫系统等途径^［13］。其次，胆盐代谢的变化在肿瘤微环境中也起着重要作用。胆盐不仅参与脂肪的消化吸收，还通过与肠道微生物群的相互作用，影响肠道屏障功能和宿主的代谢状态^［14］。炎症反应在肝内胆管癌中的调节作用同样不可忽视。胆-肠轴失调引发的炎症反应可能通过多种途径影响肿瘤微环境，促进癌细胞的增殖和转移^［15］。此外，免疫系统在胆-肠轴与肝内胆管癌的交互作用中也扮演着重要角色。免疫细胞在肿瘤微环境中的功能失调可能导致免疫逃逸，从而促进肿瘤的发生和发展^［16］。

综上所述，胆-肠轴在肝内胆管癌发生发展中的多维角色为临床研究提供了新视角和可能的治疗靶点。通过对当前研究成果的综合分析，可以更好地理解肝内胆管癌的发病机制，并为未来的研究和临床治疗提供指导。

1.   胆-肠轴的生物学基础

1.1   胆汁的组成及其功能

胆汁是由肝脏产生并储存在胆囊中的一种消化液，主要由胆盐、胆固醇、磷脂和胆色素组成^［17］。胆盐是胆汁的主要成分，具有乳化脂肪的功能，从而促进脂肪和脂溶性维生素的吸收。胆固醇和磷脂在胆汁中形成混合胶束，帮助胆盐在肠道中运输和功能发挥。胆色素则是红细胞破坏后的代谢产物，主要包括胆红素，其在肠道中被细菌转化为尿胆素原，部分被重吸收并通过肾脏排出体外^［18］。胆汁的分泌和排放受多种因素调节，包括神经系统和激素的作用，如胆囊收缩素和促胰液素。这些成分和调节机制共同作用，确保胆汁在消化过程中发挥其重要功能。

1.2   肠道微生物群的组成及其作用

肠道微生物群是指存在于消化道中的各种微生物，包括细菌、病毒、真菌和原生动物等。人体肠道内的微生物数量庞大，种类繁多，主要分布在大肠中^［19］。这些微生物在维持肠道健康、促进食物消化、合成维生素和调节免疫系统等方面发挥着重要作用。肠道微生物群的组成受多种因素影响，包括饮食、年龄、地理位置和健康状况等。研究表明，肠道微生物群的失调与多种疾病的发生密切相关，如炎症性肠病、肥胖、糖尿病和癌症^［20］。通过调节肠道微生物群，可以改善这些疾病的症状，甚至预防其发生。

1.3   胆-肠轴的信号传导机制

胆-肠轴是指胆汁和肠道微生物群之间的相互作用及其在调节肠道功能和整体健康中的作用。胆汁通过其成分（如胆盐）直接影响肠道微生物群的组成和功能^［21］。胆盐具有抗菌作用，可以抑制某些有害菌的生长，同时促进有益菌的繁殖。此外，肠道微生物群也能通过代谢胆盐，生成次级胆盐，这些次级胆盐在调节宿主代谢和免疫反应中发挥重要作用^［22］。胆-肠轴的信号传导机制还包括通过肠道屏障、免疫系统和神经系统的相互作用（图1），调节肠道的炎症反应和免疫功能，从而影响整体健康^［23］。这些复杂的相互作用构成了胆-肠轴的生物学基础，对理解肝内胆管癌等疾病的发生发展具有重要意义。

注： TAM，肿瘤相关巨噬细胞；Treg，调节性T淋巴细胞；NK细胞，自然杀伤细胞；DC，树突状细胞。

图  1  胆-肠轴信号传导机制

Figure  1.  Bile-gut axis signal transduction mechanism

下载: 全尺寸图片 幻灯片

2.   微生物群在肝内胆管癌中的作用

2.1   微生物群失调与肝内胆管癌的相关性

微生物群失调，即肠道微生物群的组成和功能发生紊乱，已被证明与多种癌症的发生和发展密切相关。研究表明，肝内胆管癌患者的胆道微生物群与健康个体存在显著差异。例如，一项研究通过对肝内胆管癌患者和胆结石患者的胆道液进行16S rRNA测序，发现肝内胆管癌患者的胆道微生物群中，厚壁菌门水平较低，而拟杆菌门水平较高^［24］。此外，肝内胆管癌患者的胆道微生物群中，肠球菌、链球菌、拟杆菌和克雷伯菌等菌属的丰度显著增加^［25］。另有研究通过分析肝外肝内胆管癌患者、胆结石患者和正常健康患者粪便菌群变化，发现肝外肝内胆管癌患者肠道菌群发生了明显改变，且菌群改变与肝外肝内胆管癌患者肝功能和药物的使用密切相关^［26］。

2.2   特定微生物的致癌机制

特定微生物可能通过多种机制促进肝内胆管癌的发生和发展。例如，某些细菌可以通过产生致癌物质或诱导慢性炎症来促进癌症的发生。研究发现，幽门螺杆菌感染与胃癌的发生密切相关，其致癌机制包括通过炎症介质破坏胃黏膜屏障，诱导细胞增殖和基因突变^［27］。类似地，肝内胆管癌患者的胆道微生物群中，某些细菌如拟杆菌和肠球菌可能通过产生毒素或诱导炎症反应来促进癌症的发展^［28］。此外，研究还发现，高脂饮食诱导的肠道微生物群失调可以通过激活单核细胞趋化蛋白1/CC趋化因子受体2信号轴，促进肿瘤相关巨噬细胞的极化，从而加速肠道腺瘤-腺癌序列的进展^［29］。

2.3   微生物群作为潜在的生物标志物

微生物群的组成和功能变化可以作为肝内胆管癌的潜在生物标志物，用于早期诊断和预后评估。研究表明，某些特定的微生物群落变化可以作为肝内胆管癌的诊断标志物。例如，研究发现，肝内胆管癌患者的胆道微生物群中，拟杆菌、地热菌、中温菌和厌氧芽孢杆菌等菌属的丰度显著增加^［24］。此外，研究还发现，肠道微生物群失调与结直肠癌的发生密切相关，某些特定的细菌如梭菌和双歧杆菌的丰度变化可以作为结直肠癌的诊断标志物^［30］。

3.   胆盐代谢与肝内胆管癌的关系

3.1   胆盐的合成与代谢途径

胆盐是由胆固醇在肝脏中合成的，其代谢途径包括初级胆盐和次级胆盐的生成。初级胆盐如胆酸和鹅脱氧胆酸在肝脏中合成后，通过胆汁分泌进入肠道。在肠道中，初级胆盐在肠道菌群的作用下转化为次级胆盐，如脱氧胆酸和石胆酸。这些次级胆盐可以被重新吸收进入肝脏，形成肝肠循环^［31］。胆盐的合成和代谢途径不仅在维持脂质消化和吸收中起关键作用，还通过调节肠道菌群和肠道屏障功能，影响肠道和肝脏的健康状态^［32］。胆盐代谢的异常可能导致胆汁淤积、肝损伤及相关疾病的发生。

3.2   胆盐在肿瘤微环境中的作用

胆盐在肿瘤微环境中扮演着复杂的角色。研究表明，胆盐可以通过多种机制影响肿瘤的发生和发展。首先，胆盐具有促炎作用，可以激活NF-κB等炎症信号通路，促进炎症介质的释放，从而促进肿瘤的生长和转移^［31］。其次，胆盐还可以通过诱导氧化应激和DNA损伤，直接促进肿瘤细胞的增殖和存活^［32］。此外，胆盐还可以通过调节肠道菌群的组成和功能，间接影响肿瘤微环境的形成和发展^［31］。胆盐在肿瘤微环境中的作用是多方面的，深入理解其机制对于开发新的治疗策略具有重要意义。

3.3   胆盐代谢异常与胆-肠轴之间的关系

胆盐代谢是指胆盐在肝脏合成、分泌、肠道吸收和再循环的过程。胆-肠轴是指胆盐通过肝脏、肠道及其微生物群与大脑之间的双向信号传递通路。胆盐不仅在脂质消化和吸收中发挥重要作用，还通过与肠道微生物群的相互作用，影响宿主的代谢和免疫功能，进而影响胆-肠轴的平衡。研究表明，胆盐可以通过激活特定受体（如法尼醇X受体）来调节肠道微生物群，从而影响胆-肠轴，导致多种疾病的发生，如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病，以及肝内胆管癌、肝癌等肿瘤的发生。

3.4   胆盐代谢异常的致癌机制

胆盐代谢异常是肝内胆管癌发生的重要机制之一。胆盐代谢异常可以通过多种途径促进肝内胆管癌的发生和发展。首先，胆盐代谢异常可以导致胆汁淤积，增加胆管上皮细胞暴露于高浓度胆盐的机会，从而诱导细胞损伤和炎症反应^［32］。其次，胆盐代谢异常还可以通过改变肠道菌群的组成和功能，影响肠道屏障功能和免疫反应，从而促进肿瘤的发生^{［31，33］}。此外，胆盐代谢异常还可以通过调节肿瘤微环境中的信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移^［32］。胆盐代谢异常在肝内胆管癌的发生和发展中具有重要作用，深入研究其机制对于开发新的预防和治疗策略具有重要意义。

4.   炎症反应在肝内胆管癌中的调节作用

4.1   慢性炎症与肝内胆管癌的关系

慢性炎症在肝内胆管癌的发生和发展中起着至关重要的作用。研究表明，慢性炎症可以通过多种机制促进肝内胆管癌的发生和进展，包括诱导基因突变、促进细胞增殖和抑制细胞凋亡^［34］。例如，慢性肝病患者中，胆管上皮细胞长期暴露于炎症环境中，导致细胞内信号传导异常，进而引发癌变^［35］。此外，慢性炎症还可以通过激活NF-κB和信号转导及转录激活因子3等炎症通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活^［36］。慢性炎症不仅是肝内胆管癌发生的危险因素，还在其进展过程中发挥了重要作用。

4.2   胆-肠轴引发的炎症反应

胆-肠轴在肝内胆管癌的炎症反应中扮演着重要角色。胆-肠轴的失调可以导致肠道微生物群的变化和肠道屏障功能的破坏，从而引发系统性炎症反应^［37］。胆汁酸可以促进参与调节炎症反应的相关T淋巴细胞的分化和活性，同时肠道微生物在胆汁酸转化为免疫信号分子过程中起重要作用。这为调节肠道炎症反应提供了一种潜在的治疗途径。Treg和Th17可各自通过抑制或促进炎症反应来调节免疫反应。其中，Th17会引发炎症反应来抑制肠道感染，之后Treg则会抑制炎症反应。若不加控制，Th17的活性还可以导致异常炎症反应，从而促进自身免疫性疾病并损害肠道^［38-39］。而肠道微生物群失调会导致肠道通透性增加，使得细菌及其代谢产物进入血液循环，进而引发肝脏和胆管的炎症反应^［40］。因此，胆-肠轴、免疫调节和炎症反应三者之间存在相互作用。此外，胆盐代谢的异常也会通过激活炎症反应通路，促进肝内胆管癌的发生和发展^［41］。

4.3   炎症介质对肿瘤微环境的影响

研究表明，炎症介质如细胞因子和趋化因子可以通过多种途径影响肿瘤微环境，从而促进肿瘤的生长和转移^［40］。例如，TAM在肿瘤微环境中可以分泌多种促炎细胞因子，如IL-6和TNF-α，这些细胞因子不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和存活，还可以通过抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的免疫逃逸^［41］。此外，炎症介质还可以通过促进血管生成和上皮-间质转化，进一步促进肿瘤的侵袭和转移^［42］。炎症介质在肝内胆管癌的肿瘤微环境中发挥了多重作用，是肿瘤进展的重要推动因素。

5.   免疫系统在胆-肠轴与肝内胆管癌中的交互作用

5.1   免疫细胞在肝内胆管癌中的角色

免疫细胞在肝内胆管癌的发生和发展中扮演着关键角色^［43］。研究表明，肝内胆管癌的肿瘤微环境中存在多种免疫细胞，包括T淋巴细胞、NK细胞、DC等^［44-45］。其中CD8⁺效应T淋巴细胞的高密度与肝内胆管癌患者的较好预后相关，而Treg的高密度则与较差的预后相关^［46］。此外，TAM在肝内胆管癌中也具有重要作用，M1型巨噬细胞通常具有抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞则促进肿瘤生长和免疫逃逸^［47］。因此，免疫细胞在肝内胆管癌的进展中既有促进作用也有抑制作用，具体取决于细胞类型及其在肿瘤微环境中的功能。

5.2   胆-肠轴对免疫反应的调节

胆-肠轴通过多种机制调节免疫反应，从而影响肝内胆管癌的发生和发展。首先，胆盐代谢产物可以直接影响免疫细胞的功能。例如，胆盐可以通过与法尼醇X受体和G蛋白偶联受体5结合，调节肠道和肝脏的免疫反应^［48］。其次，肠道微生物群的组成变化也会影响免疫系统的功能。研究发现，肠道微生物群失调可以通过产生代谢物和炎症介质，影响肝脏和胆管的免疫微环境^［49］。此外，胆-肠轴还可以通过调节肠道屏障功能和肠道免疫系统，间接影响肝脏和胆管的免疫反应^［50］。

5.3   潜在的免疫疗法研究方向

基于免疫系统在肝内胆管癌中的重要作用，免疫疗法成为一种有前景的治疗策略。当前的研究主要集中在免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）和CAR-T细胞疗法^［51-52］。免疫检查点抑制剂通过解除免疫抑制，增强T淋巴细胞的抗肿瘤活性，已在多种癌症中显示出疗效^［53］。此外，CAR-T细胞疗法通过基因工程改造T淋巴细胞，使其能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞，也显示出良好的应用前景^［54］。未来的研究方向还包括开发新的免疫调节剂，如靶向TAM和Treg的药物，以及结合其他治疗手段（如化疗和放疗）的综合治疗策略^［55］。这些研究方向有望为肝内胆管癌患者提供更多的治疗选择，提高治疗效果和生存率。

6.   小结与展望

本文全面解析了胆-肠轴在肝内胆管癌发生发展中的多维角色，凸显了其在恶性肿瘤中的重要性。通过对胆-肠轴的基本概念、微生物群的影响、胆盐代谢的变化、炎症反应的调节、免疫系统的作用以及代谢途径的交互作用等方面的总结探讨，发现胆-肠轴不仅在肝内胆管癌的病理过程中扮演了关键角色，还为潜在的治疗策略提供了新的视角。

尽管当前研究取得了显著进展，但仍存在一定的局限性。例如，具体机制的阐述尚不全面，临床应用仍需大量验证。未来的研究应聚焦于多维数据的整合和大样本临床试验，以证实胆-肠轴在肝内胆管癌中的作用机制，并探索其作为治疗靶点的可行性。

综上所述，胆-肠轴在肝内胆管癌中的研究不仅深化了对该疾病的理解，也为未来的临床应用和治疗策略提供了重要的理论基础和研究方向。随着研究的不断深入，相信胆-肠轴这一复杂系统将在肝内胆管癌的早期诊断、预防和治疗中发挥更加重要的作用。