肝脏中约70%的血液供应来自肠道，可清除肠道中的毒素，良好的肠道菌群是维护肝脏正常工作的关键因素，肝脏与肠道菌群二者进行相互作用^［1］。肝硬化是消化科常见疾病，目前我国肝硬化主要病因仍以HBV为主。近年通过对粪便样本进行16S rRNA测序及微生物组学与代谢组学的综合分析，越来越多的证据表明乙型肝炎肝硬化患者的肠道菌群和代谢产物发生了显著变化^［2］。本文旨在总结目前关于肠道菌群与乙型肝炎肝硬化之间的关系，并分析肠道菌群对其进展及防治方面的研究现状。

1.   乙型肝炎肝硬化患者肠道菌群变化特征

乙型肝炎肝硬化患者肠道菌群组成的特点是总体α多样性显著降低，主要为潜在致病菌的丰度增加及有益菌的丰度减少。Zeng等^［3］发现，乙型肝炎肝硬化患者门水平的厚壁菌门丰度较低，拟杆菌门的丰度较高；在科水平上，双歧杆菌科、毛螺菌科和梭状芽孢杆菌科等有益菌群数量明显减少，而肠杆菌科非常丰富。Chen等^［4］发现在属水平上，普氏菌属和考拉杆菌属丰度降低，嗜血杆菌属、梭杆菌属、韦荣球菌属和链球菌属丰度增加。在乙型肝炎肝硬化伴肝性脑病患者中发现梭状芽孢杆菌属-Ⅺ、韦荣球菌属、肠球菌属、普雷沃菌属丰度有所增加^［5］。

2.   肠道菌群变化加速乙型肝炎肝硬化进展的机制

一些在菌群平衡时认定的有益菌，当发生肠道菌群紊乱时可能转化为致病菌（例如梭状芽孢杆菌、拟杆菌、肠球菌等）^［6］。当乙型肝炎肝硬化患者的肠道菌群失调时，可出现肠道通透性增加、小肠细菌过度生长和细菌移位，炎症反应、肠道免疫调节、对HBV免疫反应及产氨等方面均受到较大影响（表1）。来自肠道的菌群及其代谢物［脂多糖（LPS）、短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）、胆汁酸（bile acid，BA）、色氨酸（Trp）及其代谢物等］进入静脉系统后再经门静脉侵入肝脏，加速了乙型肝炎肝硬化的发展及其相关并发症的发生^［7］。

表  1  影响乙型肝炎肝硬化患者的肠道菌群

Table  1.  Influencing the gut microbiota of hepatitis B cirrhosis patients

影响因素	有益菌	致病菌
炎症反应	双歧杆菌属、乳酸杆菌属、鼠李糖乳杆菌属、粪链球菌属、毛螺菌科、瘤胃球菌科	大肠杆菌、耐热链球菌、粪肠球菌、大肠埃希菌、拟杆菌、肠杆菌科、韦荣球菌属、肠球菌
肠道免疫调节	梭状芽孢杆菌、拟杆菌、肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌	肠杆菌、肠球菌
HBV复制	毛螺菌科、瘤胃球菌科、乳酸杆菌、双歧杆菌	梭状芽孢杆菌、拟杆菌
产氨	梭杆菌、巨杆菌、粪杆菌	梭状芽孢杆菌属-Ⅺ、韦荣球菌属、肠球菌属、普雷沃菌属

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2.1   LPS的作用

LPS多是由革兰阴性菌释放的内毒素，当LPS结合到特定的Toll样受体时，启动分泌促炎细胞因子，导致肝纤维化发展^［3］。毛螺菌、双歧杆菌可以减少肠道中的LPS^［8-9］，但在乙型肝炎肝硬化患者中毛螺菌、双歧杆菌显著减少，而嗜血杆菌属、梭杆菌属、韦荣球菌属等革兰阴性菌增加，使更多的LPS进入全身循环，上述病理改变可能加重产LPS的菌群过度生长，形成恶性循环，加速乙型肝炎肝硬化患者病情发展^［4，10］。Zhu等^［11］研究认为LPS是触发全身炎症的主要成分，当大量LPS进入体循环可导致内毒素血症，血脑屏障通透性增加和神经炎症时，高氨会引起肝性脑病的发生。

2.2   SCFA的作用

SCFA是肠道菌群在肠道内发酵活动的主要产物，特别是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐^［12］。SCFA可以抑制促炎菌的增殖、减少慢性炎症的发生以及调节T淋巴细胞分化^［9］。在健康患者中SCFA主要由毛螺菌科及瘤胃球菌科生产，多项研究证实在乙型肝炎肝硬化患者中此两种菌群丰度下降，推测因此导致了SCFA减少，进而促进乙型肝炎肝硬化的发展^［13］。同时，Pant等^［14］发现丁酸可能通过调节SIRT-1/p53途径抑制HepG2.2.15细胞的HBV复制和HBV感染细胞的增殖，因此通过调控产丁酸菌群来抑制HBV的复制为进一步研究提供了新思路。

2.3   BA的作用

BA由肝脏产生进入肠道后，依赖肠道菌群将其生物转化完成肝肠循环，并通过法尼酯X受体、G蛋白偶联胆汁酸受体等通路调节机体物质代谢和免疫反应，还可通过诱导产生抗菌肽来抑制肠道菌群的过度生长，稳定肠道菌群结构^［15］。乙型肝炎肝硬化患者肝脏生成BA减少，削弱了其对肠道致病菌群的抑制作用，引起炎症反应，进一步加剧乙型肝炎肝硬化的进展^［6］。Wang等^［16］研究发现梭状芽孢杆菌、拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、瘤胃球菌和肠球菌参与BA的生物转化，在中/晚期肝纤维化的慢性乙型肝炎患者中，肠道菌群将初级BA转化为次级BA的能力降低，同时参与BA代谢的细菌在该类患者中也减少，表明肠道菌群的改变可能引起BA在肝内淤积，加重肝细胞损伤。

2.4   Trp的作用

Trp可由拟杆菌、梭菌等多种肠道菌群将其转化为吲哚和吲哚衍生物^［17］，其中吲哚-3-丙酸可抑制NF-κB信号转导，降低炎性细胞因子水平，从而抑制肝内炎症和肝损伤^［18］。Trp在犬尿氨酸（Kyn）途径经乳酸杆菌、双歧杆菌等作用产生吲哚胺-2-双加氧酶，其可以干扰HBV复制，可能减缓乙型肝炎肝硬化的进程^［19］。一些肠道菌群（如梭状芽孢杆菌、拟杆菌等）可能通过调控5-羟色胺（5-HT）途径，将1%～2%的Trp转化为5-HT^［20］，Lang等^［21］在小鼠实验中发现5-HT延迟激活病毒特异性CD8⁺T淋巴细胞的浸润，延缓了对病毒的控制，导致病毒诱导肝细胞损伤，因此在乙型肝炎肝硬化患者中，一些肠道菌群可能引起CD8⁺T淋巴细胞反应延迟，干扰对病毒的抑制，加重乙型肝炎肝硬化的发展。

3.   肠道菌群在乙型肝炎肝硬化治疗中的应用

通过上述肠道菌群对乙型肝炎肝硬化病程的影响，提示在原发病治疗同时，可以通过纠正肠道菌群紊乱来提高HBC患者的临床治疗效果，延缓疾病进展，改善患者的生活质量及预后。

3.1   益生菌

益生菌是对宿主有利的活性微生物，可通过降低血浆内毒素水平、调节BA减轻肝损伤、降低血氨浓度改善肝性脑病^［5］。Kwak等^［22］分别给予两组乙型肝炎肝硬化患者益生菌及安慰剂，治疗4周时，乳酸杆菌、鼠李糖杆菌、嗜酸杆菌均有增加，小肠细菌过度生长有24%得到改善。最近还有研究表明，鼠李糖乳杆菌GG通过激活法尼醇X受体-生长因子15信号通路来促进BA排泄，从而防止肝内BA淤积所致的肝损伤和肝纤维化^［23］。Lee等^［24］研究发现青少年芽孢杆菌的细胞提取物SPM0212剂量依赖性地将细胞外HBsAg水平降低多达50%，HBsAg在HepG2.2.15细胞中的基因表达也受到了40%的抑制；该提取物亦可显著提高黏病毒耐药性A（一种IFN诱导的抗病毒效应子）的表达水平，证明了其对HBV的抗病毒活性。

3.2   粪便微生物群移植（fecal microbiota tranplantation，FMT）

FMT是指将功能肠道菌群从健康供体转移到患者身上，合理选择供者进行FMT有助于降低肝硬化复发性肝性脑病患者的住院率，改善其认知和菌群失调^［25］。魏琦等^［26］研究表明慢性乙型肝炎小鼠经FMT治疗后血清HBsAg、Toll样受体4、IL-18表达水平显著降低，菌群多样性得到恢复，表明FMT在慢性乙型肝炎的治疗中发挥了积极的作用，其机制可能与改善肠道菌群结构和多样有关，但FMT对乙型肝炎肝硬化治疗的影响仍需要进一步深入研究。

3.3   抗生素

利福昔明是一种非全身抗生素，胃肠道吸收低，抗菌活性好。首先，利福昔明作为肝硬化炎症调节剂，可降低循环中肠源性内毒素水平，Acharya等^［27］对肝硬化患者使用8周利福昔明并监测其肠道菌群，发现可产生内毒素的韦荣菌丰度减少。其次，利福昔明可能抑制尿素脱氨细菌的分裂，从而减少氨和其他在肝性脑病发病中发挥重要作用的物质产生^［28］。再次，在利福昔明的选择作用下，乳酸杆菌等益生菌可以更好地生长，增加其相对数量，对肠道菌群的调节及HBC病程起到积极的作用^［29］_。

4.   小结

综上所述，乙型肝炎肝硬化与肠道菌群存在必然的联系，为治疗乙型肝炎肝硬化的治疗提供了新思路，但二者的相互作用关系、具体作用机制、抑制HBV贡献的协同微生物等问题，仍需进一步研究，以期能够发现改善及治疗乙型肝炎肝硬化的新方法。