自身免疫性肝炎（AIH）是一种原因不明的自身免疫反应介导肝脏疾病，该疾病的特征包括IgG水平升高、高γ-球蛋白血症、血清抗核抗体和平滑肌抗体阳性，以及肝组织病理学的界面性肝炎表现^［1］，可进展为肝硬化、肝癌，危及患者生命。AIH可在各年龄段发病，女性患病率较多，平均年发病率为4/10万人，患病率为26.5/10万人^［2］。近年来，随着生活方式、环境及诊疗水平提高，药物的滥用和不合理应用以及生物制剂的广泛使用，在全球范围内AIH发病率呈逐年上升趋势，其所带来的疾病负担不容忽视。

氨基酸是构成蛋白质大分子的基本单位，在生命活动中起着重要作用，肝脏是主要的氨基酸代谢部位。根据营养需求，构成人体蛋白质的20种氨基酸大致可以分为3类：必需氨基酸、半必需氨基酸和非必需氨基酸。氨基酸最主要的功能即为合成蛋白质。除此之外，氨基酸还参与氧化还原稳态、代谢和免疫调控等多种生理功能^［3］。例如，氨基酸代谢产生的谷胱甘肽（glutathione，GSH）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸是细胞抗氧化防御系统中的关键分子。氨基酸失调是肝病进展的重要驱动因素^［4-7］，同时氨基酸代谢的变化可以特异性地影响肝病患者的肝细胞状态和全身代谢。充足的氨基酸供应对于维持肝细胞的增殖能力至关重要，最近研究进一步揭示了氨基酸代谢与AIH之间的联系。因此，从氨基酸代谢的角度更深入地了解AIH的发病机制，进而发现新的生物学标志物和干预靶点具有重要意义。

1.   AIH中的氨基酸代谢

1.1   AIH中的谷氨酰胺代谢

谷氨酰胺是人体中含量最丰富的氨基酸，具有广泛的生理功能，包括参与能量代谢、大分子物质的合成以及信号转导过程。在正常细胞中，丙氨酸、丝氨酸及半胱氨酸转运蛋白2是谷氨酰胺的主要转运蛋白。研究发现，在刀豆蛋白A诱导的AIH模型小鼠中，肝脏中的L-谷氨酰胺水平可能增加，而甘油磷脂代谢产物的水平可能降低，并且L-谷氨酰胺水平与肝损伤和炎症指标呈正相关^［8］。由于谷氨酰胺是快速增殖细胞中条件必需的氨基酸，其在效应T淋巴细胞的能量供应中也扮演着重要角色^［9］。早期研究表明，尽管阻断谷氨酰胺代谢不仅会减少初始T淋巴细胞活化和增殖，并损害辅助性T淋巴细胞（Th）17的分化，但却促进了CD4⁺Th1和CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）的分化和效应功能^［10］。上述研究表明，靶向谷氨酰胺代谢可能改善AIH患者的疾病进展。然而，未来的研究需要关注更大规模的队列研究，以观察谷氨酰胺及其代谢产物在AIH患者中的特异性表达，并探索其作为AIH新的生物学标志物的潜在价值。

1.2   AIH中的半胱氨酸代谢

半胱氨酸在人体健康中扮演着重要角色，特别是在抗氧化和抗炎方面。半胱氨酸不仅参与蛋白质合成，还是重要的细胞内抗氧化剂GSH的前体物质，对于维持细胞内的氧化还原平衡至关重要^［11］。在AIH等疾病中，炎症和氧化应激是关键的病理机制。因此，通过调节半胱氨酸代谢来改善氧化/抗氧化平衡，可能为AIH的治疗提供新的策略。多项研究表明，在刀豆蛋白A诱导的AIH模型中，GSH等抗氧化剂水平显著升高，对AIH氧化/抗氧化平衡紊乱起协调保护作用^［12-14］。因此，补充GSH或其前体物质（如甘氨酸、谷氨酰胺等）可能有助于减少肝脏氧化应激，成为潜在的治疗方法。此外，在慢性肝病患者中补充半胱氨酸代谢产物牛磺酸，可显著降低血清ALT、AST水平以及胆固醇、甘油三酯和硫代巴比妥酸相关物质的水平^［15］。补充半胱氨酸或其相关代谢产物，如N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC），已被证实可以减轻肝脏的氧化应激和炎症反应，对AIH等疾病具有潜在的治疗效果^［16-17］。

综上所述，半胱氨酸代谢在AIH疾病进程中扮演重要角色，未来需要开展队列研究进一步验证，为AIH的治疗和预防提供新的思路。

1.3   AIH中的色氨酸代谢

色氨酸属于芳香族氨基，在人体中通过多种通路进行代谢，包括犬尿氨酸通路、5-羟色胺通路和吲哚通路。补充色氨酸和半胱氨酸已被研究证实对CCl₄诱导的肝损伤具有保护作用。在色氨酸代谢中，吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2，3-双加氧酶（TDO）是两种主要的细胞内酶，负责将色氨酸分解为犬尿氨酸和其他下游代谢产物，这些酶的活性受到干扰素-γ等多种细胞因子的调控^［18］。IDO1基因在AIH中显著上调，而IDO抑制剂可以减少肝损伤相关因子的表达。相反，IDO-1缺乏会激活溶质载体家族7成员11，以减轻肝脏炎症^［19］。除此之外，IDO-1将色氨酸降解为犬尿氨酸是调节性T淋巴细胞（regulatory T cell，Treg）分化的关键代谢检查点，而Treg功能损伤正是AIH的一个特征。此外，一项研究显示，在AIH患儿中，IDO活性降低会导致Treg分化受限，从而增加AIH发生的风险^［5］。未来需要更大规模队列研究开展前瞻性验证，以探索其临床应用的可能性。

值得注意的是，色氨酸代谢途径中的IDO及TDO在AIH中具有双重作用，既能促进也能抑制疾病的进展。因此，深入研究这些酶及其拮抗剂的作用机制，有望为AIH的预防和治疗提供新的靶点和策略。

1.4   AIH中的支链氨基酸代谢

支链氨基酸是包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸在内的一组必需氨基酸，除了直接参与蛋白质合成外，还能通过分解代谢产生谷氨酸等重要的中间代谢产物。支链氨基酸的分解代谢由以下两个步骤组成：第一步是通过支链氨基酸转氨酶转化为支链α-酮酸；第二步是由支链α-酮酸脱氢酶复合物介导的支链α-酮酸氧化脱羧^［20］。机制研究发现，AIH患者血浆中支链氨基酸水平明显降低，支链氨基酸分解代谢产物通过调节多种关键的信号通路发挥作用，其中最经典的是激活mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信号通路^［21］。而mTOR作为氨基酸、能量和营养状态的信号感受器，通过调控巨噬细胞极化，在AIH的发生发展过程中扮演着重要角色。此外，Krishnan等^［22］研究证实，支链α-酮酸脱氢酶复合物激酶亚基可通过干扰素-γ产生自身反应性T淋巴细胞，诱导A/J小鼠AIH的产生。因此，支链氨基酸代谢紊乱在AIH疾病进展中发挥重要作用，其具体发病机制仍需进一步研究阐明。

1.5   AIH中的其他氨基酸代谢

芳香族氨基酸，包括酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸，在多种生理和病理过程中发挥着重要作用。研究发现，在蒽环类药物诱导的肝毒性动物模型中，肝脏苯丙氨酸和酪氨酸水平明显降低，而色氨酸水平保持稳定。这种代谢变化与血清ALT和AST水平的升高密切相关，提示苯丙氨酸和酪氨酸可能在这种肝损伤模型中起到特定的作用，并有望作为蒽环类药物诱导的肝损伤的代谢标志物。然而，目前尚缺乏有力的证据证明芳香族氨基酸代谢在AIH发展中的作用。

近年研究表明，肠道菌群失调与AIH患者的疾病进展密切相关。肠道菌群通过分解氨基酸生成具有免疫调节作用的代谢产物，从而影响AIH的发展。例如，肠道菌群的改变可能导致精氨酸代谢的异常，进而影响血清多胺水平和肝免疫细胞（如Kupffer细胞）的分化与成熟^［23-24］，最终改变AIH患者的肠道免疫应答状态。此外，精氨酸和脯氨酸代谢在AIH患者的肠道菌群中显著下调，表明精氨酸代谢不仅在调节抗菌效应物的产生和指导T淋巴细胞活性方面发挥作用，还可能是免疫反应的关键调节因子^［25］。

2.   氨基酸代谢与AIH治疗

2.1   补充氨基酸

AIH病理机制复杂，涉及多种免疫调节异常。氧化应激在AIH的发病机制中扮演着重要角色，主要由活性氧（ROS）的产生超过其清除能力引起，这一过程与许多慢性肝病的发展密切相关^［26］。此外，ROS水平与坏死性炎症、界面肝炎和纤维化形成呈正相关，可作为肝损伤的潜在标志物。此外，AIH受试者的抗氧化状态随着多种抗氧化化合物（如GSH、硒和维生素D）水平的降低而发生变化。因此，通过补充甘氨酸、谷氨酰胺和NAC等GSH成分，可能减轻AIH的氧化应激^［27］。

NAC作为一种抗氧化剂，可以对自由基和对乙酰氨基酚的有毒代谢物进行解毒，从而限制肝损伤，并补充肝细胞中的GSH储存。近年来，一种含有NAC的多功能纳米系统已被开发并用于靶向、成像和治疗免疫介导的炎症性疾病。该系统通过巨噬细胞识别并进入细胞，可有效抑制肝脏炎症和ROS的产生，从而改善AIH的疾病进展^［28］。此外，一项纳入24项试验和3 687例患者的Meta分析发现，皮质类固醇联合NAC治疗可显著减少致死性感染，并在AIH并发肾炎患者中发挥显著保护作用^［29］。综上所述，NAC是一种广泛使用的抗氧化剂，可用于AIH患者，以增强抗炎药的效果。然而，这些治疗方法仍处于早期研究阶段，未来还需要大量的临床试验来验证其安全性和有效性。

诱导型NO合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）是一种催化NO生成的关键酶，主要存在于免疫细胞中，在正常生理状态下不表达^［30］。一项队列研究显示，AIH患者体内iNOS和硝基酪氨酸的肝内蓄积与肝组织病理损伤严重程度相关^［31］。同时在AIH小鼠模型中可观察到肝组织中iNOS水平明显升高^［32］。除此之外，赖氨酸、色氨酸、组氨酸和精氨酸等氨基酸的补充可显著降低肝脏iNOS的产生，并抑制NF-κB活化，可降低NO的产生和中性粒细胞趋化因子的mRNA表达^［33］，这表明补充氨基酸具有治疗肝损伤的潜力。此外，iNOS作为一种酶可用于降解精氨酸，因此精氨酸代谢在AIH中的作用机制仍有待探索。

2.2   靶向氨基酸转运体

溶质运载家族7成员5（solute carrier family 7 member 5，SLC7A5）是一种双向转运蛋白，可调节亮氨酸进入细胞和谷氨酰胺流出细胞^［34］，并且对于激活哺乳动物mTOR信号传导至关重要^［35-36］。抑制SLC7A5可以降低细胞内亮氨酸水平，并进一步抑制mTOR信号传导的激活。总体而言，SLC7A5抑制剂的研究显示出令人鼓舞的临床转化前景，有望成为治疗AIH的新选择。

2.3   靶向氨基酸代谢酶

谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）是一种水解谷氨酰胺的酶，将谷氨酰胺转化为谷氨酸，可用于蛋白质合成和抗氧化剂GSH的生产。JHU083作为GLS拮抗剂，可显著抑制谷氨酰胺向谷氨酸的转化并阻断谷氨酰胺代谢。现有研究表明，通过阻断谷氨酰胺代谢可以降低SLC7A5的mRNA表达，减弱mTOR信号的激活，抑制T淋巴细胞活化，并抑制Th1/Th17细胞和CTL的分化，进而改善AIH的疾病进展^［6］。因此，mTOR抑制剂可能是治疗AIH患者的新选择，但仍需要广泛的研究来探索mTOR信号通路激活在AIH中的确切作用。

2.4   靶向氨基酸代谢传感器

在肠道微生物中，色氨酸被代谢为吲哚和吲哚衍生物，这些衍生物可以作为芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的激活剂或抑制剂^［37］。吲哚衍生物或AhR激活在AIH中具有双刃剑的作用。最新研究显示，吲哚衍生物或AhR激活会触发AIH样病理状态^［38］。然而，另一项研究表明，AhR激活通过抑制促炎免疫细胞亚群的趋化性来减弱自身免疫反应，促进抗炎细胞因子的产生，同时抑制促炎细胞因子的产生^［39］。AhR调节适应性免疫，并受芳基烃受体抑制因子（inhibitive factor， AHRR）调节，AHRR抑制AhR转录活性。AHRR抑制Th17细胞中的AhR信号转导，从而促进AIH的产生^［40］。沉默AHRR可限制Th17细胞的分化，并减轻NOD/SCID/γ小鼠的肝损伤^［41］。上述研究表明，AhR激活或抑制在AIH中的作用复杂，可以从AhR的信号通路的角度进一步揭示AIH的发展机制。

Krueppel样因子（Krueppel-like factor 15，KLF15）是一种主要富集于肝脏的锌指转录因子，在哺乳动物的氨基酸代谢和氮解毒的昼夜节律性中起着关键作用^［42-43］。研究发现，KLF15^-/-小鼠中介导氨基酸降解的酶基因表达降低，如丙氨酸氨基转移酶1、4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、脯氨酸脱氢酶和TDO2^［43］。最近一项研究表明，在S100诱导的AIH小鼠模型中，下调miR-431-5p的表达可通过KLF15/p53信号通路显著抑制肝细胞的凋亡^［44］。尽管既往少有研究关注KLF15在AIH中的作用，但目前的证据表明，KLF15是治疗AIH的潜在治疗靶点。

3.   小结与展望

氨基酸代谢的改变与AIH患者发病及疾病进展显著相关，其作用与抑制氧化应激、改善免疫失调和抑制促炎细胞因子表达密切相关。这些功能由mTOR、NF-κB等一系列相关的信号通路分子完成，然而，AIH中氨基酸代谢紊乱的机制仍有待阐明。未来的研究还应关注氨基酸的功能和信号通路，以探索更安全有效的AIH治疗选择。