药物诱导的自身免疫样肝炎（drug-induced autoimmune-like hepatitis， DI-ALH）被认为是通过一些药物经肝脏代谢产生新抗原而发生^［1］。各种同义术语包括免疫介导的药物性肝损伤（DILI）、药物引起的自身免疫性肝炎（AIH）样损伤和药物性AIH等^［2-4］。在欧洲肝病学会（EASL）临床实践指南中，DI-ALH被定义为“具有特发性AIH血清学和/或组织学标记的急性DILI”^［2］。2022年EASL就其命名、诊断及处理进行了讨论并提出专家意见^［3］，建立DI-ALH诊断标准，认为具有以下5项特征可诊断^［4］：（1）药物是肝损伤的潜在触发因素，肝损伤具有自身免疫特征，且肝组织学表现符合AIH；（2）停药后肝功能未恢复、不完全恢复或恶化；（3）需要糖皮质激素治疗或自发恢复；（4）停药后至少6个月内未使用免疫抑制剂且AIH未复发；（5）药物可能诱导自身免疫样肝炎，且疾病表现为慢性病程。

梅奥诊所的临床研究发现，在一项261例具有典型特征的AIH大型队列随访中，9.2%的患者为“药物诱导的AIH”，其中90%的DI-ALH病例涉及米诺环素和呋喃妥因^［5］。其他研究发现，草药和膳食补充剂（herbal and dietary supplements，HDS）的频繁使用也与DI-ALH相关^［6］。在西班牙DILI队列中发现因两次不同药物引起的DILI患者在反复发作时更容易出现自身免疫特征^［7］。日本的一项研究也发现被诊断为DILI的患者中，自身免疫特征在病程后期出现，抗核抗体（ANA）滴度和IgG水平均有所升高^［8］。在其他DILI队列中，3%～8.8%可归类为DI-ALH病例^{［4，9-13］}。DI-ALH在血清学^［14］和肝活检^［15］方面通常具有与新发AIH相似的表现，这使得区分两者成为挑战。DI-ALH的现有数据主要包括病例报告和少数病例数非常少的系列病例分析^［5，11］，相关资料非常有限，尚不能在临床、生化、免疫学或组织学上区分DI-ALH与AIH，且无可靠的精准生物标志物来识别、诊断和预测这些个体，共识已指出长期的临床随访是必要的^［4］。

本文将从DI-ALH的临床表型、病理诊断、诊断积分和临床预后4个方面探讨该疾病诊断相关的研究进展。

1.   自身免疫表型

ANA和抗平滑肌抗体（SMA）是DI-ALH中最常见的血清学标志物^［16］，其存在与经典的1型AIH表型相似。据文献报道结合组织学确诊呋喃妥因相关DI-ALH患者中ANA和SMA阳性率分别占82%和73%^［17］。在新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫苗诱发的DI-ALH病例中^［18-19］，57%的患者表现出免疫介导性肝炎的特征，即自身抗体阳性和IgG水平升高，其中ANA阳性率为74%，SMA阳性率为61%。中草药相关DILI中也有1/5患者出现自身抗体滴度升高^［20］，可能和其诱发了自身免疫机制有关。但自身抗体的出现往往继发于肝损伤，很难确定自身免疫机制是否与肝损伤相关。不同人群中抗体ANA和SMA检测结果的阳性率存在差异是一个重要的限制因素，低滴度自身抗体与慢性DILI及特异质型DILI有关^［21］，也可在急性肝衰竭^［22］、慢性肝病（如脂肪肝）等^［23］中发现，无肝病的情况下也可以存在自身抗体^［24］，甚至在健康人群中的流行率可达31.7%^［25］，提示这些自身抗体标志物在区分DI-ALH和AIH方面不能展开，需要结合其他病史、实验室检查和组织学评估等综合信息，以确保诊断的准确性和可靠性。

研究显示，较高的IgG水平与DI-ALH相关。Hisamochi等^［26］在62例患者的系列研究中发现，血清IgG与正常值的比值可以预测DI-AIH。血清IgG>1 800 mg/dL对DI-ALH相当敏感^［5］；ANA阳性，尽管非特异性，但在50%～83%的DI-ALH患者中均有发现^［27］。

2.   病理诊断

当诊断不明确时，肝活组织病理检查是临床医生了解肝脏微观损伤的有力工具。近期有研究发现在疑似DILI患者中，肝组织学检查改变了68%的患者因果关系评分结果，38%的患者根据活检结果使诊断确定性从不太确定变为高度确定，肝活检可以帮助医生更确定地诊断DILI或其他肝损伤原因^［28］。但从组织学上区分DILI和AIH仍然是一个挑战^{［26，29］}，国际病理学小组发现，AIH可存在肝组织汇管区淋巴-浆细胞浸润、轻度以上界面炎和小叶炎，或存在肝组织汇管区纤维化等典型病理表现，伴有明显肝细胞坏死的小叶中心损伤也被认为是AIH组织学谱系的一部分，这种组织学特征过去主要与DILI相关，但在具有严重急性表现的AIH中也具有一定的特征性^［30］。更具挑战性的是AIH与DI-ALH的鉴别，DI-ALH类似于AIH的形态学模式^［31］，如汇管区间质和界面炎中显著的淋巴浆细胞浸润，肝实质可发生不同程度的融合性坏死。且不同药物可诱发出DI-ALH不同的组织学模式，如米诺环素相关DI-ALH患者肝组织检查显示慢性肝炎损伤模式，主要为肝组织汇管区炎症、汇管区周围纤维化^［27］；而呋喃妥因相关DI-ALH活检显示急性肝炎损伤模式，主要为小叶炎症和中央静脉周围融合坏死^［17］。另外也有长期随访研究发现38%的呋喃妥因所致DILI具有慢性纤维化甚至肝硬化的组织学改变^［32］。组织学可能有助于描述DI-ALH和AIH之间的细微差异，但通常两者在组织学上无法完全分辨。Castiella等^［33］对AIH和DI-ALH患者的大样本队列进行详细的标准化组织学评估，发现界面炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞坏死、免疫球蛋白沉积和其他免疫细胞浸润等特征有助于更加准确地诊断和区分AIH与DI-ALH。

虽然AIH患者通常在肝组织学上纤维化程度更高，但这仅反映了疾病的慢性化，不能反映其病因^{［12，14，31］}。显著的腺泡内淋巴细胞浸润在DI-ALH患者中更为常见。一项国际队列研究显示，SARS-CoV-2疫苗接种后引起的急性肝损伤肝组织学表现为小叶性炎症（76%）和汇管区炎症（17%），汇管区纤维化更为突出，这有利于诊断为DI-ALH而非AIH^［19］；Suzuki等^［15］则开发了一种结合了汇管区炎症、汇管区浆细胞、腺泡内淋巴细胞和嗜酸性粒细胞、花环形成、小胆管胆汁淤积的模型，该模型可以区分DILI和AIH，具有较高的敏感性和特异性，受试者工作特征曲线下面积达0.90。然而，仅根据组织学特征区分DI-ALH和AIH通常是不可能的，因为这些典型表现并不经常同时存在。Suzuki等同时分析了7例DI-ALH和AIH患者肝脏的亚组织学特征，发现炎症和纤维化严重程度（Ishak评分）、AIH特异性表现在AIH和DI-ALH患者之间存在差异，只有部分AIH患者（14.8%）出现明显的肝组织桥接纤维化（Ishak评分≥4分），而在一些AIH病例中也可以观察到小胆管或肝细胞内的胆汁淤积。

3.   诊断积分

在DILI诊断的因果关系评估方法中，Roussel Uclaf因果关系评估方法（RUCAM）在临床中使用最多。但是，该方法可能忽略了DI-ALH等新出现的临床表型，因此，在诊断DI-ALH方面存在局限性^［34］。与DILI类似，诊断DI-ALH的因果关系评估也面临着报告不完整的阻碍，这可能使因果关系评估不能进行。为了克服这些缺陷，Agarwal等^［35］提出了一份评估潜在DILI病例所需的特定要素清单，可作为临床实践中完整报告DILI的指南，从而帮助提高DI-ALH诊断的准确性。尽管该要素清单存在诸多局限性，但其中潜伏期、自身抗体、定量免疫球蛋白、组织学以及一旦免疫抑制停止后是否复发的治疗反应等因素都有助于区分DILI、DI-ALH和AIH。日本学者通过修改CIOMS/RUCAM量表，制定了具有高度敏感性和特异性的日本消化疾病周（digestive disease week Japan 2004， DDW-J）量表^{［1，36-37］}，在该量表中描述了AIH和DILI的鉴别诊断依然非常困难。之后，Tsutsui等^［30］发现在急性发病的DILI和AIH患者中，DDW-J量表得分≥5分可用于AIH与DILI的鉴别，而对于DI-ALH诊断并未给出明确指导。

最初的IAIHG评分系统主要用于帮助临床试验和疑难病例队列准确定义AIH患者的特征^［38］。修订后的评分系统将排除DILI/HDS作为AIH的典型特征之一，但没有具体说明如何准确排除DILI的参数。之后，IAIGH于2008年提出了AIH的简化诊断评分系统，该系统在不同研究中展现出良好的AIH诊断能力，更适用于临床实践^［15］。然而该简化评分系统并未提供关于DI-ALH的诊断指导，其在DI-ALH患者中的应用也需进一步评估，并与新的简化标准进行比较。

4.   临床预后

停用糖皮质激素后DI-ALH可能不会出现复发，这是目前鉴别DI-ALH与AIH的主要方法^［39-40］。在梅奥诊所的研究中，AIH和DI-ALH的患者对糖皮质类固醇的反应率均为90%；然而，仅有14例DI-ALH患者在停用免疫抑制治疗后未观察到复发（复发率为0），而AIH患者的复发率则高达65%^［5］。因此，复发可能预示着AIH的可能性更大。

此外，药物如伊马替尼和英夫利昔单抗等也具有强烈诱导DI-ALH发生的能力。在其引起的肝损伤患者中，如果停用免疫抑制剂，也未观察到类似的疾病复发^［41］。但是最近的一项研究对来自西班牙和拉丁美洲的DI-ALH患者随访分析发现，DI-ALH患者的复发率随时间延长而增加，随访6个月时的复发率为17%，治疗缓解至生化正常后4年的随访复发率为50%^［42］。近期研究也发现，在相当大比例的DI-ALH患者中，停止使用皮质类固醇后会复发，需要进一步免疫抑制治疗^［43］。因此尚需探寻更准确的诊断标志物，尽早区分DI-ALH与AIH以达精准诊治。

5.   展望

DI-ALH的诊断仍然较为复杂，目前尚无直接证据表明药物摄入与自身免疫功能的发展之间存在明确的因果关系，具体的发病机制尚不清楚。因此，为了有效区分AIH和DI-ALH，亟需建立一个超越组织学检查、无创且普适的诊断工具。从而将DI-ALH相关的变量以不同的频率组合成一个前瞻性验证的评分系统，为临床鉴别诊断提供支持。

随着DI-ALH病例的日益增多，临床判断依然是诊断的核心，但由于其精准诊断的困难，仍需通过前瞻性大样本的队列研究来观察DI-ALH的发生发展、治疗过程以及长期随访预后。这将有助于开发出更为精准的诊断工具，从而实现DI-ALH患者更早期的识别和个体化治疗。

目前，DI-ALH在临床诊断和规范化治疗方面仍存在诸多空白，因此迫切需要加强对DI-ALH潜在病因、发病机制以及个体易感性的研究，利用先进多组学技术改善其因果关系评估，预测药物的不良反应，并加强药物使用的监测。