微RNA-128-3p、沉默信息调节因子1（SIRT1）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的诊断价值

李居一; 倪英群; 张媛媛; 刘怀珍

doi:10.12449/JCH250310

微RNA-128-3p、沉默信息调节因子1（SIRT1）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的诊断价值

DOI: 10.12449/JCH250310

1.
安徽中医药大学第一附属医院老年病中心内分泌科，合肥 230031
2.
安徽中医药大学第一附属医院内分泌科，合肥 230031

基金项目:

国家自然科学基金 (82274468);

安徽省高校科学研究项目-重大项目 (2023AH040103);

安徽中医药大学临床科研项目 (2021yfylc49)

伦理学声明：本研究于2021年3月8日通过安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会审批，批号：2020AH-14。所有受试者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：李居一负责拟定数据收集，统计学分析和撰写论文；张媛媛负责数据收集和绘制图表；倪英群负责论文修改；刘怀珍负责拟定写作思路，指导文章撰写并定稿。

详细信息

通信作者:
刘怀珍， liuhuaizhen0723@163.com （ORCID： 0009-0002-6533-969X）

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出版历程
- 收稿日期: 2024-07-23
- 录用日期: 2024-09-19
- 出版日期: 2025-03-25

Diagnostic value of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in patients with type 2 diabetes mellitus comorbid with nonalcoholic fatty liver disease

1.
Department of Endocrinology Center for Geriatrics, The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China
2.
Department of Endocrinology The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China

Research funding:

National Natural Science Foundation of China (82274468);

Anhui Provincial University Scientific Research Project-Major Project (2023AH040103);

Anhui University of Traditional Chinese Medicine Research Project (2021yfylc49)

More Information

Corresponding author: LIU Huaizhen， liuhuaizhen0723@163.com （ORCID： 0009-0002-6533-969X）

摘要

摘要: 目的分析2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者外周血中微RNA（miRNA）-128-3p、沉默信息调节因子1（SIRT1）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）的表达情况，探讨miRNA-128-3p对T2DM患者发生NAFLD的预测作用。方法选取2022年9月—2023年8月在安徽中医药大学第一附属医院住院的80例T2DM患者，分为T2DM组（40例）和合并NAFLD组（40例），并依据肝纤维化评分（NFS）分为T2DM合并进行性肝纤维化组（16例）和T2DM未合并进行性肝纤维化组（64例），收集基本资料和生化指标，采用定量实时PCR方法检测外周血miRNA-128-3p、SIRT1、AMPK的mRNA表达水平，Western Blot方法检测SIRT1、AMPK蛋白表达水平。正态分布的数据两组间比较采用成组t检验，偏态分布的数据两组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料两组间比较采用χ²检验；Logistic回归分析NAFLD及进行性肝纤维化的影响因素；使用受试者操作特征曲线（ROC曲线）以确定根据miRNA-128-3p水平判断发生NAFLD的最佳阈值。结果合并NAFLD组和T2DM组BMI、空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、空腹C肽、ALT、AST、GGT、ALP、纤维连接蛋白、TG、HDL-C、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、NFS比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）。合并NAFLD组外周血miRNA-128-3p的mRNA表达水平高于T2DM组（t=-8.765，P<0.001），而SIRT1和AMPK的mRNA及蛋白表达水平均明显降低（P值均<0.001）。T2DM合并进行性肝纤维化组与T2DM未合并进行性肝纤维化组的年龄、ALT、游离三碘甲状腺原氨酸、TT3、超氧化物歧化酶、miRNA-128-3p比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）。Logistic回归分析表明，miRNA-128-3p是发生NAFLD和进行性肝纤维化的独立危险因素（OR=8.221，95%CI：2.735～24.714，P<0.001；OR=1.493，95%CI：1.117～1.997，P=0.007）；ROC曲线显示其曲线下面积为0.890（95%CI：0.829～0.950），最佳截断值为13.165，敏感度89.3%，特异度72.7%。结论 miRNA-128-3p在T2DM合并NAFLD患者外周血中表达增高，SIRT1、AMPK表达降低，miRNA-128-3p水平对识别NAFLD及肝纤维化具有一定诊断价值。
- 糖尿病， 2型 /
- 非酒精性脂肪性肝病 /
- 微RNAs /
- 抗衰老酶1 /
- AMP活化蛋白激酶类
Abstract: Objective To investigate the expression levels of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in the peripheral blood of patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） comorbid with nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）， as well as the role of miR-128-3p in predicting NAFLD in T2DM patients. Methods A total of 80 patients with T2DM who were hospitalized in The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from September 2022 to August 2023 were enrolled and divided into T2DM group with 40 patients and NAFLD group with 40 patients， and according to the NAFLD fibrosis score （NFS）， the patients were further divided into progressive liver fibrosis group with 16 patients and non-progressive liver fibrosis group with 64 patients. General data and biochemical parameters were collected； quantitative real-time PCR was used to measure the mRNA expression levels of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in peripheral blood， and Western blot was used to measure the protein expression levels of SIRT1 and AMPK. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of data with skewed distribution between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The logistic regression analysis was used to identify the influencing factors for the presence of NAFLD and progressive liver fibrosis， and the receiver operating characteristic （ROC） curve analysis was used to determine the optimal cut-off value of miR-128-3p for predicting NAFLD. Results There were significant differences between the NAFLD group and the non-NAFLD group in body mass index， fasting plasma glucose， glycated hemoglobin， fasting insulin， fasting C-peptide， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase， gamma-glutamyl transpeptidase， alkaline phosphatase， fibronectin， triglycerides， high-density lipoprotein cholesterol， total triiodothyronine （TT3）， Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance （HOMA-IR）， and NFS （all P<0.05）. Compared with the non-NAFLD group， the NAFLD group had a significantly higher mRNA expression level of miR-128-3p in peripheral blood （t=-8.765， P<0.001） and significant reductions in the mRNA and proteins expression levels of SIRT1 and AMPK （P<0.001）. There were significant differences between the progressive liver fibrosis group and the non-progressive liver fibrosis group in age， ALT， free triiodothyronine， TT3， superoxide dismutase， and miR-128-3p （all P<0.05）. The logistic regression analysis showed that miR-128-3p was an independent risk factor for the development of NAFLD （odds ratio ［OR］=8.221， 95% confidence interval ［CI］： 2.735 — 24.714， P<0.001） and progressive liver fibrosis （OR=1.493， 95%CI： 1.117‍ ‍—‍ ‍1.997， P=0.007）. The ROC curve analysis showed that miR-128-3p had an area under the ROC curve of 0.890 （95%CI： 0.829 — 0.950）， with an optimal cut-off value of 13.165， a sensitivity of 89.3%， and a specificity of 72.7%. Conclusion There is an increase in the expression of miR-128-3p in peripheral blood of T2DM patients with NAFLD， while there are reductions in the expression levels of SIRT1 and AMPK， suggesting that miR-128-3p has a certain diagnostic value in identifying NAFLD and liver fibrosis in such population.
- Diabetes Mellitus， Type 2 /
- Non-alcoholic Fatty Liver Disease /
- MicroRNAs /
- Sirtuin 1 /
- AMP-Activated Protein Kinases

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图 1 T2DM与合并NAFLD组SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白表达水平

Figure 1. Expression levels of SIRT1， AMPK， and p-AMPK proteins in peripheral blood inT2DM groups with or without NAFLD

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图 2 miR-128-3p预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线

Figure 2. Receiver operating characteristic curve of miR-128-3p for predicting NAFLD in T2DM patients

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表 1 Q-PCR引物序列

Table 1. Q-PCR primer sequences

基因	方向	序列（5'-3'）	大小（bp）
miR-128-3p	F	CGCTCACAGTGAACCGGTCTCTTT	24
	R	AGTGCAGGGTCCGAGGTATT	20
SIRT1	F	ACGCCTTATCCTCTAGTTCCTGTGTG	26
	R	GGTCTGTCAGCATCATCTTCCAAG	24
AMPK	F	GCCTCGCCATACTCTTGATGAGC	23
	R	TTCTTCCGTCGAACACGCAAGTAG	24
U6	F	CTCGCTTCGGCAGCACA	17
	R	AACGCTTCACGAATTTGCGT	20
GAPDH	F	CTGCAGACACCTGCCAAGTATG	22
	R	GCTGCAAGAATGCGAGTTGCT	21

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表 2 T2DM组及T2DM合并NAFLD组临床资料的比较

Table 2. Comparison of clinical data in T2DM groups with or without NAFLD

指标	T2DM组（n=40）	合并NAFLD组（n=40）	统计值	P值
年龄（岁）	55.00（46.50～64.25）	57.50（47.75～62.75）	Z=-0.313	0.754
男［例（%）］	25（62.50）	24（60.00）	χ²=1.507	0.818
BMI（kg/m²）	23.57（22.07～24.89）	25.54（23.69～27.96）	Z=-3.729	<0.001
FBG（mmol/L）	6.00（4.96～8.45）	8.17（6.55～10.25）	Z=-3.233	0.001
PPG（mmol/L）	11.73（9.69～18.01）	13.89（10.36～17.85）	Z=-1.275	0.202
HBA1c（%）	6.90（6.05～8.75）	8.40（7.28～10.06）	Z=-3.200	0.001
FINS（μU/mL）	5.88（4.29～8.69）	10.18（6.68～15.30）	Z=-3.743	<0.001
FCP（ng/mL）	1.47±0.87	2.61±1.10	t=-5.123	<0.001
ALT（U/L）	14.55（10.20～18.05）	22.45（14.70～29.70）	Z=-3.739	<0.001
AST（U/L）	15.95（13.90～18.50）	18.30（16.20～22.48）	Z=-3.238	0.001
GGT（U/L）	13.50（12.00～20.75）	26.50（20.25～44.25）	Z=-4.770	<0.001
ALP（U/L）	63.50（54.00～75.75）	74.50（62.50～85.75）	Z=-2.460	0.014
LDH（U/L）	154.00（144.00～171.50）	168.00（149.50～178.00）	Z=-1.078	0.281
ADA（U/L）	6.80（5.75～9.13）	6.30（6.60～10.10）	Z=-1.906	0.057
FN（mg/L）	313.65（295.23～339.25）	328.90（315.08～368.90）	Z=-2.016	0.048
Cr（μmol/L）	65.92±14.94	60.37±11.87	t=1.840	0.07
UA（μmol/L）	289.50（257.50～375.75）	329.50（275.25～403.25）	Z=-1.564	0.118
TG（mmol/L）	1.28（0.91～1.87）	2.36（1.54～3.81）	Z=-4.229	<0.001
TC（mmol/L）	4.96±1.28	4.95±1.35	t=0.009	0.993
HDL-C（mmol/L）	1.28（1.01～1.48）	1.05（0.95～1.26）	Z=-2.382	0.017
LDL-C（mmol/L）	3.14±0.92	3.02±0.76	t=0.668	0.506
HCY（mg/L）	9.25（7.60～10.65）	9.95（8.43～10.95）	Z=-1.429	0.153
RBP（mg/L）	32.56（28.19～42.46）	33.08（29.32～40.96）	Z=-0.443	0.658
cysC（mg/L）	0.86（0.76～1.04）	0.89（0.80～1.00）	Z=-0.809	0.419
SOD（U/mL）	172.50（166.25～188.00）	178.00（155.25～190.50）	Z=-0.515	0.607
ACR（mg/g）	10.73（5.19～48.55）	11.53（6.37～27.44）	Z=-0.313	0.754
FT3（pmol/L）	4.09±0.47	4.14±0.58	t=-0.483	0.63
FT4（pmol/L）	12.48（11.86～13.49）	12.65（11.47～13.32）	Z=-0.515	0.607
TT3（nmol/L）	1.26±0.21	1.30±0.22	t=-0.685	0.049
TT4（nmol/L）	92.29±14.60	91.49±17.32	t=0.222	0.825
TSH（mIU/L）	1.47（1.08～2.26）	1.78（1.14～2.89）	Z=-0.529	0.597
HOMA-IR	2.56（2.36～2.92）	3.68（3.02～4.78）	Z=-5.810	<0.001
NFS	-0.04±0.81	-0.29±0.97	t=-3.127	0.040
注：ACR，尿白蛋白/尿肌酐比值；FT3，游离三碘甲状腺原氨酸；FT4，游离甲状腺素；TSH，促甲状腺激素。

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表 3 T2DM合并与未合并进行性肝纤维化的临床资料及miR-128-3p表达水平的比较

Table 3. Comparison of clinical data and miR-128-3p expression levels in T2DM groups with or without progressive liver fibrosis

指标	T2DM合并进行性肝纤维化（n=16）	T2DM未合并进行性肝纤维化（n=64）	统计值	P值
年龄（岁）	65.50（60.25～68.00）	53.00（45.99～59.75）	Z=-3.853	<0.001
男［例（%）］	8（50.00）	41（60.33）	χ²=1.047	0.226
BMI（kg/m²）	24.33（22.77～28.29）	24.50（22.87～25.73）	Z=-0.628	0.524
FBG（mmol/L）	7.15（5.49～8.98）	6.66（4.90～12.74）	Z=-0.006	0.995
PPG（mmol/L）	13.27（9.97～20.18）	13.10（9.87～17.66）	Z=-0.638	0.524
HBA1c（%）	7.22（6.72～9.69）	7.91（6.55～9.50）	Z=-0.475	0.635
FINS（μU/mL）	8.69（3.98～14.96）	7.63（5.22～10.87）	Z=-0.096	0.923
FCP（ng/mL）	2.07±1.23	2.03±1.12	t=-0.123	0.903
ALT（U/L）	13.95（11.53～17.08）	18.00（13.00～25.48）	Z=-2.111	0.035
AST（U/L）	18.25（15.58～22.00）	17.25（14.93～20.63）	Z=-0.301	0.764
GGT（U/L）	15.50（13.00～31.25）	21.50（12.25～30.75）	Z=-0.801	0.423
ALP（U/L）	56.00（55.50～83.75）	70.00（55.00～82.75）	Z=-0.361	0.718
LDH（U/L）	173.50（155.25～184.25）	157.50（144.00～171.50）	Z=-1.955	0.051
ADA（U/L）	7.40（6.82～10.53）	7.65（5.83～9.68）	Z=-1.011	0.312
FN（mg/L）	316.95（303.13～351.63）	323.30（300.18～351.93）	Z=-0.090	0.928
Cr（μmol/L）	63.03±13.95	63.61±13.08	t=0.795	0.880
UA（μmol/L）	321（263.25～374.25）	321（262.25～386.75）	Z=-0.102	0.919
TG（mmol/L）	1.53（0.99～2.34）	1.71（1.15～3.16）	Z=-1.107	0.268
TC（mmol/L）	5.00±1.31	4.77±1.28	t=0.617	0.539
HDL-C（mmol/L）	1.13（0.95～1.57）	1.14（0.98～1.30）	Z=-0.451	0.652
LDL-C（mmol/L）	3.11±0.84	2.97±0.87	t=0.591	0.556
HCY（mg/L）	9.45（8.13～10.40）	9.50（7.75～10.95）	Z=-0.337	0.736
RBP（mg/L）	32.70（29.33～43.44）	32.69（29.16～39.93）	Z=-0.150	0.880
cysC（mg/L）	0.95（0.82～1.06）	0.87（0.78～0.99）	Z=-1.432	0.152
SOD（U/mL）	178.77±15.93	160.56±13.75	t=0.255	<0.001
ACR（mg/g）	15.11（6.14～27.54）	10.93（5.85～38.81）	Z=-0.613	0.540
FT3（pmol/L）	4.19±0.50	3.81±0.53	t=0.655	0.008
FT4（pmol/L）	12.69±1.34	12.30±1.00	Z=0.213	0.274
TT3（nmol/L）	1.31±0.20	1.14±0.22	t=0.951	0.005
TT4（nmol/L）	92.20±16.65	90.65±12.98	t=0.393	0.731
TSH（mIU/L）	1.48（1.15～1.90）	1.70（1.08～2.77）	Z=-0.529	0.597
HOMA-IR	2.84（2.57～4.07）	3.05（2.46～4.25）	Z=-0.325	0.745
miR-128-3p	15.73±1.87	13.13±2.50	t=-4.513	<0.001

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表 4 T2DM组及合并NAFLD组miR-128-3p、SIRT1、AMPK表达水平的比较

Table 4. Comparison of the expression levels of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in T2DM groups with or without NAFLD

指标	T2DM组（n=40）	合并NAFLD组（n=40）	t值	P值
miR-128-3p	11.37±1.32	15.96±1.11	-8.765	<0.001
SIRT1	13.26±5.23	8.45±3.28	-8.634	<0.001
AMPK	53.50±10.60	41.20±9.37	-10.562	<0.001

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表 5 NAFLD相关因素的Logistic回归分析

Table 5. The multivariable Logistic regression analysis for factors associated with NAFLD

变量	β值	SE	Wald	OR	95%CI	P值
miR-128-3p	2.107	0.562	14.074	8.221	2.735～24.714	<0.001
ALT	0.152	0.077	3.873	1.164	1.001～1.353	0.049
常量	-32.663	8.822	13.707

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表 6 进行性肝纤维化相关因素的Logistic回归分析

Table 6. The multivariable Logistic regression analysis for factors associated with progressive liver fibrosis

变量	β值	SE	Wald	OR	95%CI	P值
miR-128-3p	0.401	0.148	7.316	1.493	1.117～1.997	0.007
年龄	0.170	0.055	9.582	1.185	1.064～1.319	0.002
SOD	-0.065	0.025	7.064	0.937	0.893～0.983	0.008
常量	-6.425	5.578	1.327

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