微RNA-128-3p、沉默信息调节因子1（SIRT1）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的诊断价值

李居一; 倪英群; 张媛媛; 刘怀珍

doi:10.12449/JCH250310

微RNA-128-3p、沉默信息调节因子1（SIRT1）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的诊断价值

DOI: 10.12449/JCH250310

1.
安徽中医药大学第一附属医院老年病中心内分泌科，合肥 230031
2.
安徽中医药大学第一附属医院内分泌科，合肥 230031

基金项目:

国家自然科学基金 (82274468);

安徽省高校科学研究项目-重大项目 (2023AH040103);

安徽中医药大学临床科研项目 (2021yfylc49)

伦理学声明：本研究于2021年3月8日通过安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会审批，批号：2020AH-14。所有受试者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：李居一负责拟定数据收集，统计学分析和撰写论文；张媛媛负责数据收集和绘制图表；倪英群负责论文修改；刘怀珍负责拟定写作思路，指导文章撰写并定稿。

详细信息

通信作者:
刘怀珍， liuhuaizhen0723@163.com （ORCID： 0009-0002-6533-969X）

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出版历程
- 收稿日期: 2024-07-23
- 录用日期: 2024-09-19
- 出版日期: 2025-03-25

Diagnostic value of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in patients with type 2 diabetes mellitus comorbid with nonalcoholic fatty liver disease

1.
Department of Endocrinology Center for Geriatrics, The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China
2.
Department of Endocrinology The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China

Research funding:

National Natural Science Foundation of China (82274468);

Anhui Provincial University Scientific Research Project-Major Project (2023AH040103);

Anhui University of Traditional Chinese Medicine Research Project (2021yfylc49)

More Information

Corresponding author: LIU Huaizhen， liuhuaizhen0723@163.com （ORCID： 0009-0002-6533-969X）

摘要

摘要: 目的分析2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者外周血中微RNA（miRNA）-128-3p、沉默信息调节因子1（SIRT1）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）的表达情况，探讨miRNA-128-3p对T2DM患者发生NAFLD的预测作用。方法选取2022年9月—2023年8月在安徽中医药大学第一附属医院住院的80例T2DM患者，分为T2DM组（40例）和合并NAFLD组（40例），并依据肝纤维化评分（NFS）分为T2DM合并进行性肝纤维化组（16例）和T2DM未合并进行性肝纤维化组（64例），收集基本资料和生化指标，采用定量实时PCR方法检测外周血miRNA-128-3p、SIRT1、AMPK的mRNA表达水平，Western Blot方法检测SIRT1、AMPK蛋白表达水平。正态分布的数据两组间比较采用成组t检验，偏态分布的数据两组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料两组间比较采用χ²检验；Logistic回归分析NAFLD及进行性肝纤维化的影响因素；使用受试者操作特征曲线（ROC曲线）以确定根据miRNA-128-3p水平判断发生NAFLD的最佳阈值。结果合并NAFLD组和T2DM组BMI、空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、空腹C肽、ALT、AST、GGT、ALP、纤维连接蛋白、TG、HDL-C、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、NFS比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）。合并NAFLD组外周血miRNA-128-3p的mRNA表达水平高于T2DM组（t=-8.765，P<0.001），而SIRT1和AMPK的mRNA及蛋白表达水平均明显降低（P值均<0.001）。T2DM合并进行性肝纤维化组与T2DM未合并进行性肝纤维化组的年龄、ALT、游离三碘甲状腺原氨酸、TT3、超氧化物歧化酶、miRNA-128-3p比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）。Logistic回归分析表明，miRNA-128-3p是发生NAFLD和进行性肝纤维化的独立危险因素（OR=8.221，95%CI：2.735～24.714，P<0.001；OR=1.493，95%CI：1.117～1.997，P=0.007）；ROC曲线显示其曲线下面积为0.890（95%CI：0.829～0.950），最佳截断值为13.165，敏感度89.3%，特异度72.7%。结论 miRNA-128-3p在T2DM合并NAFLD患者外周血中表达增高，SIRT1、AMPK表达降低，miRNA-128-3p水平对识别NAFLD及肝纤维化具有一定诊断价值。
- 糖尿病， 2型 /
- 非酒精性脂肪性肝病 /
- 微RNAs /
- 抗衰老酶1 /
- AMP活化蛋白激酶类
Abstract: Objective To investigate the expression levels of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in the peripheral blood of patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） comorbid with nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）， as well as the role of miR-128-3p in predicting NAFLD in T2DM patients. Methods A total of 80 patients with T2DM who were hospitalized in The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from September 2022 to August 2023 were enrolled and divided into T2DM group with 40 patients and NAFLD group with 40 patients， and according to the NAFLD fibrosis score （NFS）， the patients were further divided into progressive liver fibrosis group with 16 patients and non-progressive liver fibrosis group with 64 patients. General data and biochemical parameters were collected； quantitative real-time PCR was used to measure the mRNA expression levels of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in peripheral blood， and Western blot was used to measure the protein expression levels of SIRT1 and AMPK. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of data with skewed distribution between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The logistic regression analysis was used to identify the influencing factors for the presence of NAFLD and progressive liver fibrosis， and the receiver operating characteristic （ROC） curve analysis was used to determine the optimal cut-off value of miR-128-3p for predicting NAFLD. Results There were significant differences between the NAFLD group and the non-NAFLD group in body mass index， fasting plasma glucose， glycated hemoglobin， fasting insulin， fasting C-peptide， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase， gamma-glutamyl transpeptidase， alkaline phosphatase， fibronectin， triglycerides， high-density lipoprotein cholesterol， total triiodothyronine （TT3）， Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance （HOMA-IR）， and NFS （all P<0.05）. Compared with the non-NAFLD group， the NAFLD group had a significantly higher mRNA expression level of miR-128-3p in peripheral blood （t=-8.765， P<0.001） and significant reductions in the mRNA and proteins expression levels of SIRT1 and AMPK （P<0.001）. There were significant differences between the progressive liver fibrosis group and the non-progressive liver fibrosis group in age， ALT， free triiodothyronine， TT3， superoxide dismutase， and miR-128-3p （all P<0.05）. The logistic regression analysis showed that miR-128-3p was an independent risk factor for the development of NAFLD （odds ratio ［OR］=8.221， 95% confidence interval ［CI］： 2.735 — 24.714， P<0.001） and progressive liver fibrosis （OR=1.493， 95%CI： 1.117‍ ‍—‍ ‍1.997， P=0.007）. The ROC curve analysis showed that miR-128-3p had an area under the ROC curve of 0.890 （95%CI： 0.829 — 0.950）， with an optimal cut-off value of 13.165， a sensitivity of 89.3%， and a specificity of 72.7%. Conclusion There is an increase in the expression of miR-128-3p in peripheral blood of T2DM patients with NAFLD， while there are reductions in the expression levels of SIRT1 and AMPK， suggesting that miR-128-3p has a certain diagnostic value in identifying NAFLD and liver fibrosis in such population.
- Diabetes Mellitus， Type 2 /
- Non-alcoholic Fatty Liver Disease /
- MicroRNAs /
- Sirtuin 1 /
- AMP-Activated Protein Kinases

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2型糖尿病（T2DM）是世界范围常见的慢性病，合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率非常高，约65.04%，NAFLD与肥胖、糖尿病、高血压、血清酶升高等因素呈双向关联^［1-2］，其可能先于和/或促进T2DM的发展，它们的协同作用不仅增加T2DM的发病率和死亡风险^［3-4］，并且会加速糖尿病并发症的进展^［5］；这种共存会导致更差的代谢特征和更高的心血管风险^［6］。微RNA（microRNA，miRNA）是真核生物中非编码RNA的重要成员，一些miRNA被报道为检测T2DM或NAFLD的潜在生物标志物及治疗靶点。有学者证实miR-128是一种与基因正选择、调节人类能量消耗和控制代谢有关的miRNA，抑制miR-128-1能够改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠及瘦素基因编码缺陷的肥胖小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性，使白色脂肪棕色化且可以减轻棕色脂肪、肝脏中的脂肪细胞的堆积、减轻炎症反应^［7］。沉默信息调节因子1（sirtuin1，SIRT1）/AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路是肝脏中与正向脂质调节相关的主要细胞能量代谢开关，SIRT1与AMPK相互调节，共享许多分子机制。SIRT1是炎症情况下的保护因子^［8］，Shi等^［9］研究证实，SIRT1是miR-128-3p在糖尿病伤口愈合中的靶基因；其可参与高糖引发的内皮功能障碍^［10］。miR-128-3p的过表达会抑制SIRT1 mRNA的表达，使肝细胞空泡变性和肝细胞坏死明显加重，丙二醛（MDA）水平升高，超氧化物歧化酶（SOD）水平降低^［8］。越来越多的证据支持miRNA与脂肪肝之间存在关联，但目前关于miR-128-3p对T2DM发生NAFLD及肝纤维化影响的研究较少，本研究旨在阐明miR-128-3p与NAFLD发生的关系和可能机制。

1. 资料与方法

1.1 研究对象

选取2022年9月—2023年8月于安徽中医药大学第一附属医院就诊的T2DM合并NAFLD患者（合并NAFLD组）40例，另外选取T2DM患者（T2DM组）40例为对照组。依据NAFLD纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）分为T2DM合并进行性肝纤维化组（NFS>0.676，16例）和T2DM未合并进行性肝纤维化组（NFS≤0.676，64例）。纳入标准：（1）T2DM的诊断根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［11］；（2）NAFLD的诊断根据《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》^［12］。排除标准：（1）糖尿病急性并发症；（2）特殊类型的糖尿病；（3）急性心脑血管疾病；（4）合并下肢或其他部位的急性感染；（5）肿瘤或其他免疫缺陷疾病等；（6）肝肾功能的严重受损。

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料、实验室指标和彩超

纳入患者均记录了年龄、性别、身高、体质量，并计算了BMI。生化检测项目包括空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、空腹C肽（FCP）、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、GGT、ALP、LDH、腺苷脱氨酶（ADA）、纤维连接蛋白（FN）、同型半胱氨酸（HCY）、SOD、视黄醇结合蛋白（RBP）、胱抑素C（cysC）以及餐后血糖（PPG）等。以FCP计算的改良的稳态模型用于评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），公式为：HOMA-IR=1.5+FBG（mmol/L）×FCP（pmol/L）/2 800^［13］。同时计算NFS评分，公式为：NFS=-1.675+0.037×年龄+0.094×BMI+1.13×FBG调节受损/糖尿病（是=l，否=0）+0.99×AST/ALT－0.013×PLT（×10⁹/L）－0.66×Alb（g/L）^［14］。NAFLD通过腹部彩超诊断，由医院彩超室医生完成。

1.2.2 miR-128-3p、SIRT1、AMPK mRNA表达水平的检测

采用定量实时聚合酶链反应（quantitative real-time PCR，Q-PCR）分析外周血miR-128-3p、SIRT1、AMPK的mRNA表达水平，采集分离外周血单核细胞（PBMC），提取总RNA反转录合成cDNA，使用SYBRPremix Ex Taq Ⅱ（TaKaRa）进行PCR扩增。反应条件包括95 ℃ 15 s，然后是40个循环，分为两步：95 ℃ 5 s和60 ℃ 35 s。引物序列见表1。

表 1 Q-PCR引物序列

Table 1. Q-PCR primer sequences

基因	方向	序列（5'-3'）	大小（bp）
miR-128-3p	F	CGCTCACAGTGAACCGGTCTCTTT	24
	R	AGTGCAGGGTCCGAGGTATT	20
SIRT1	F	ACGCCTTATCCTCTAGTTCCTGTGTG	26
	R	GGTCTGTCAGCATCATCTTCCAAG	24
AMPK	F	GCCTCGCCATACTCTTGATGAGC	23
	R	TTCTTCCGTCGAACACGCAAGTAG	24
U6	F	CTCGCTTCGGCAGCACA	17
	R	AACGCTTCACGAATTTGCGT	20
GAPDH	F	CTGCAGACACCTGCCAAGTATG	22
	R	GCTGCAAGAATGCGAGTTGCT	21

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1.2.3 Western Blot检测外周血SIRT1、AMPK的蛋白表达

在PBMC中加入RIPA裂解缓冲液（中国江苏碧云天生物技术有限公司），1 688×g离心15 min，BCA试剂盒（上海申能博弈仪器有限公司）检测蛋白质浓度。样品加入10% SDS-PAGE凝胶中电泳后并转膜至PVDF膜。5%脱脂奶封闭2 h，加入一抗（1∶1 000）4 ℃过夜，TBST洗膜后加入二抗（1∶5 000）室温孵育1 h后显影，使用Amersham Imager成像系统读出条带，并进行灰度值分析。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，两组间比较采用成组t检验；偏态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。NAFLD及进展性肝纤维化的危险因素采用Logistic回归分析，最佳截断水平采用受试者操作特征曲线（ROC曲线）分析，并计算ROC曲线下面积（AUC）。Ｐ<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 T2DM组与合并NAFLD组的临床资料

合并NAFLD组的平均年龄57.50（47.75～62.75）岁，其中男24例，女16例；T2DM组的中位年龄55.00（46.50～64.25）岁，其中男25例，女15例，两组在年龄和性别上差异均无统计学意义（P值均>0.05），具有可比性。合并NAFLD组的BMI、FBG、HBA1c、FINS、FCP、ALT、AST、GGT、ALP、FN、TG、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）和HOMA-IR均高于T2DM组（P值均<0.05），而NFS、HDL-C则低于T2DM组（P值均<0.05）（表2）。

表 2 T2DM组及T2DM合并NAFLD组临床资料的比较

Table 2. Comparison of clinical data in T2DM groups with or without NAFLD

指标	T2DM组（n=40）	合并NAFLD组（n=40）	统计值	P值
年龄（岁）	55.00（46.50～64.25）	57.50（47.75～62.75）	Z=-0.313	0.754
男［例（%）］	25（62.50）	24（60.00）	χ²=1.507	0.818
BMI（kg/m²）	23.57（22.07～24.89）	25.54（23.69～27.96）	Z=-3.729	<0.001
FBG（mmol/L）	6.00（4.96～8.45）	8.17（6.55～10.25）	Z=-3.233	0.001
PPG（mmol/L）	11.73（9.69～18.01）	13.89（10.36～17.85）	Z=-1.275	0.202
HBA1c（%）	6.90（6.05～8.75）	8.40（7.28～10.06）	Z=-3.200	0.001
FINS（μU/mL）	5.88（4.29～8.69）	10.18（6.68～15.30）	Z=-3.743	<0.001
FCP（ng/mL）	1.47±0.87	2.61±1.10	t=-5.123	<0.001
ALT（U/L）	14.55（10.20～18.05）	22.45（14.70～29.70）	Z=-3.739	<0.001
AST（U/L）	15.95（13.90～18.50）	18.30（16.20～22.48）	Z=-3.238	0.001
GGT（U/L）	13.50（12.00～20.75）	26.50（20.25～44.25）	Z=-4.770	<0.001
ALP（U/L）	63.50（54.00～75.75）	74.50（62.50～85.75）	Z=-2.460	0.014
LDH（U/L）	154.00（144.00～171.50）	168.00（149.50～178.00）	Z=-1.078	0.281
ADA（U/L）	6.80（5.75～9.13）	6.30（6.60～10.10）	Z=-1.906	0.057
FN（mg/L）	313.65（295.23～339.25）	328.90（315.08～368.90）	Z=-2.016	0.048
Cr（μmol/L）	65.92±14.94	60.37±11.87	t=1.840	0.07
UA（μmol/L）	289.50（257.50～375.75）	329.50（275.25～403.25）	Z=-1.564	0.118
TG（mmol/L）	1.28（0.91～1.87）	2.36（1.54～3.81）	Z=-4.229	<0.001
TC（mmol/L）	4.96±1.28	4.95±1.35	t=0.009	0.993
HDL-C（mmol/L）	1.28（1.01～1.48）	1.05（0.95～1.26）	Z=-2.382	0.017
LDL-C（mmol/L）	3.14±0.92	3.02±0.76	t=0.668	0.506
HCY（mg/L）	9.25（7.60～10.65）	9.95（8.43～10.95）	Z=-1.429	0.153
RBP（mg/L）	32.56（28.19～42.46）	33.08（29.32～40.96）	Z=-0.443	0.658
cysC（mg/L）	0.86（0.76～1.04）	0.89（0.80～1.00）	Z=-0.809	0.419
SOD（U/mL）	172.50（166.25～188.00）	178.00（155.25～190.50）	Z=-0.515	0.607
ACR（mg/g）	10.73（5.19～48.55）	11.53（6.37～27.44）	Z=-0.313	0.754
FT3（pmol/L）	4.09±0.47	4.14±0.58	t=-0.483	0.63
FT4（pmol/L）	12.48（11.86～13.49）	12.65（11.47～13.32）	Z=-0.515	0.607
TT3（nmol/L）	1.26±0.21	1.30±0.22	t=-0.685	0.049
TT4（nmol/L）	92.29±14.60	91.49±17.32	t=0.222	0.825
TSH（mIU/L）	1.47（1.08～2.26）	1.78（1.14～2.89）	Z=-0.529	0.597
HOMA-IR	2.56（2.36～2.92）	3.68（3.02～4.78）	Z=-5.810	<0.001
NFS	-0.04±0.81	-0.29±0.97	t=-3.127	0.040
注：ACR，尿白蛋白/尿肌酐比值；FT3，游离三碘甲状腺原氨酸；FT4，游离甲状腺素；TSH，促甲状腺激素。

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2.2 T2DM合并与未合并进行性肝纤维化组的临床资料及miR-128-3p mRNA表达水平

T2DM合并进行性肝纤维化组的患者在年龄、SOD、FT3、TT3和miR-128-3p水平上高于T2DM未合并进行性肝纤维化组（P值均<0.05）（表3）。

表 3 T2DM合并与未合并进行性肝纤维化的临床资料及miR-128-3p表达水平的比较

Table 3. Comparison of clinical data and miR-128-3p expression levels in T2DM groups with or without progressive liver fibrosis

指标	T2DM合并进行性肝纤维化（n=16）	T2DM未合并进行性肝纤维化（n=64）	统计值	P值
年龄（岁）	65.50（60.25～68.00）	53.00（45.99～59.75）	Z=-3.853	<0.001
男［例（%）］	8（50.00）	41（60.33）	χ²=1.047	0.226
BMI（kg/m²）	24.33（22.77～28.29）	24.50（22.87～25.73）	Z=-0.628	0.524
FBG（mmol/L）	7.15（5.49～8.98）	6.66（4.90～12.74）	Z=-0.006	0.995
PPG（mmol/L）	13.27（9.97～20.18）	13.10（9.87～17.66）	Z=-0.638	0.524
HBA1c（%）	7.22（6.72～9.69）	7.91（6.55～9.50）	Z=-0.475	0.635
FINS（μU/mL）	8.69（3.98～14.96）	7.63（5.22～10.87）	Z=-0.096	0.923
FCP（ng/mL）	2.07±1.23	2.03±1.12	t=-0.123	0.903
ALT（U/L）	13.95（11.53～17.08）	18.00（13.00～25.48）	Z=-2.111	0.035
AST（U/L）	18.25（15.58～22.00）	17.25（14.93～20.63）	Z=-0.301	0.764
GGT（U/L）	15.50（13.00～31.25）	21.50（12.25～30.75）	Z=-0.801	0.423
ALP（U/L）	56.00（55.50～83.75）	70.00（55.00～82.75）	Z=-0.361	0.718
LDH（U/L）	173.50（155.25～184.25）	157.50（144.00～171.50）	Z=-1.955	0.051
ADA（U/L）	7.40（6.82～10.53）	7.65（5.83～9.68）	Z=-1.011	0.312
FN（mg/L）	316.95（303.13～351.63）	323.30（300.18～351.93）	Z=-0.090	0.928
Cr（μmol/L）	63.03±13.95	63.61±13.08	t=0.795	0.880
UA（μmol/L）	321（263.25～374.25）	321（262.25～386.75）	Z=-0.102	0.919
TG（mmol/L）	1.53（0.99～2.34）	1.71（1.15～3.16）	Z=-1.107	0.268
TC（mmol/L）	5.00±1.31	4.77±1.28	t=0.617	0.539
HDL-C（mmol/L）	1.13（0.95～1.57）	1.14（0.98～1.30）	Z=-0.451	0.652
LDL-C（mmol/L）	3.11±0.84	2.97±0.87	t=0.591	0.556
HCY（mg/L）	9.45（8.13～10.40）	9.50（7.75～10.95）	Z=-0.337	0.736
RBP（mg/L）	32.70（29.33～43.44）	32.69（29.16～39.93）	Z=-0.150	0.880
cysC（mg/L）	0.95（0.82～1.06）	0.87（0.78～0.99）	Z=-1.432	0.152
SOD（U/mL）	178.77±15.93	160.56±13.75	t=0.255	<0.001
ACR（mg/g）	15.11（6.14～27.54）	10.93（5.85～38.81）	Z=-0.613	0.540
FT3（pmol/L）	4.19±0.50	3.81±0.53	t=0.655	0.008
FT4（pmol/L）	12.69±1.34	12.30±1.00	Z=0.213	0.274
TT3（nmol/L）	1.31±0.20	1.14±0.22	t=0.951	0.005
TT4（nmol/L）	92.20±16.65	90.65±12.98	t=0.393	0.731
TSH（mIU/L）	1.48（1.15～1.90）	1.70（1.08～2.77）	Z=-0.529	0.597
HOMA-IR	2.84（2.57～4.07）	3.05（2.46～4.25）	Z=-0.325	0.745
miR-128-3p	15.73±1.87	13.13±2.50	t=-4.513	<0.001

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2.3 T2DM组与合并NAFLD组miR-128-3p、SIRT1、AMPK的mRNA表达水平

合并NAFLD组miR-128-3p mRNA表达水平显著高于T2DM组（P<0.001），而SIRT1、AMPK的mRNA表达水平则显著低于T2DM组（P值均<0.001）（表4）。

表 4 T2DM组及合并NAFLD组miR-128-3p、SIRT1、AMPK表达水平的比较

Table 4. Comparison of the expression levels of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in T2DM groups with or without NAFLD

指标	T2DM组（n=40）	合并NAFLD组（n=40）	t值	P值
miR-128-3p	11.37±1.32	15.96±1.11	-8.765	<0.001
SIRT1	13.26±5.23	8.45±3.28	-8.634	<0.001
AMPK	53.50±10.60	41.20±9.37	-10.562	<0.001

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2.4 T2DM组与合并NAFLD组外周血SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白的表达水平

与T2DM组相比，合并NAFLD组外周血PBMC中SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白表达水平均显著降低（P值均<0.05）（图1）。

图 1 T2DM与合并NAFLD组SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白表达水平

Figure 1. Expression levels of SIRT1， AMPK， and p-AMPK proteins in peripheral blood inT2DM groups with or without NAFLD

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2.5 NAFLD的多因素Logistic回归分析

以是否发生NAFLD作为因变量（否=0，是=1），以miR-128-3p的相对表达量为自变量，进行多因素回归分析，在校正BMI、HBA1c、FCP、ALT、ALP、TG、TT3等因素后，miR-128-3p和ALT的OR值分别为8.221和1.164，为NAFLD发生的独立危险因素（P值均<0.05）（表5）。

表 5 NAFLD相关因素的Logistic回归分析

Table 5. The multivariable Logistic regression analysis for factors associated with NAFLD

变量	β值	SE	Wald	OR	95%CI	P值
miR-128-3p	2.107	0.562	14.074	8.221	2.735～24.714	<0.001
ALT	0.152	0.077	3.873	1.164	1.001～1.353	0.049
常量	-32.663	8.822	13.707

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2.6 进行性肝纤维化的多因素Logistic回归分析

以是否发生进行性肝纤维化作为因变量（否=0，是=1），以miR-128-3p的相对表达量为自变量，进行多因素回归分析，校正年龄、SOD、FT3、FT4等因素后，miR-128-3p、年龄和SOD的OR值分别为1.493、1.185和0.937，为进行性肝纤维化的独立危险因素（P值均<0.05）（表6）。

表 6 进行性肝纤维化相关因素的Logistic回归分析

Table 6. The multivariable Logistic regression analysis for factors associated with progressive liver fibrosis

变量	β值	SE	Wald	OR	95%CI	P值
miR-128-3p	0.401	0.148	7.316	1.493	1.117～1.997	0.007
年龄	0.170	0.055	9.582	1.185	1.064～1.319	0.002
SOD	-0.065	0.025	7.064	0.937	0.893～0.983	0.008
常量	-6.425	5.578	1.327

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2.7 miR-128-3p水平对T2DM发生NAFLD的预测作用

为评估miR-128-3p的预测性能，构建ROC曲线并计算AUC，结果显示miR-128-3p的AUC为0.890（95%CI：0.829～0.950，P<0.05），最佳截断值为13.165，敏感度为89.3%，特异度为72.7%（图2）。

图 2 miR-128-3p预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线

Figure 2. Receiver operating characteristic curve of miR-128-3p for predicting NAFLD in T2DM patients

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3. 讨论

NAFLD和T2DM处于流行病学和糖尿病病理生理学的交叉点，疾病的共存产生协同效应，导致更严重的肝功能衰竭和心血管疾病风险的增加^［15-16］。NAFLD最近被学者们提议重新命名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）^［17］，所以需要积极预防和应对这种负担。Mantovani等^［18］发现，对于T2DM患者，动态心电图结果显示，合并NAFLD及其脂肪肝病变的严重程度与室上性心律失常和室性心律失常的风险增加密切相关。一项双向双样本孟德尔随机化研究结果表明，肝脂肪积聚与T2DM之间存在双向因果关系^［19］。Ismail等^［20］研究发现T2DM合并NAFLD患者更可能发展为NASH，并且单纯依靠肝酶诊断肝纤维化具有局限性。miRNA调节许多细胞过程，包括细胞增殖、老化、代谢、神经模式、凋亡、炎症过程和免疫反应等^［21-24］，目前从miRNA角度探索脂肪肝形成的潜在机制尚不清楚。

本研究中NAFLD组患者具有更高的BMI，血糖相对更高，ALT、AST、GGT、ALP、FN虽然在正常范围内，但均明显高于未合并NAFLD组，这与Sun等^［25］的研究结果一致；NAFLD组合并有高脂血症的情况也更明显，这也与Hirano等^［26］研究结果相同，与T2DM组相比，合并脂肪肝组的TG水平更高，HDL-C水平更低，并且该研究指出，当排除降脂药物使用者时，由高甘油三酯血症和胰岛素抵抗产生的小而密低密度脂蛋白可以更有力地识别脂肪肝。Bi等^［27］认为，FT3、TT3和TSH水平升高与MASLD风险增加有关；但也有研究指出，在新诊断的甲状腺功能正常的T2DM患者中，调整了BMI和HOMA-IR后，甲状腺激素、甲状腺激素敏感性指数和MAFLD之间未发现显著相关性^［28］。本研究中NAFLD组的甲状腺激素水平与T2DM组相比无差异。

T2DM合并NAFLD组miR-128-3p mRNA的表达水平较T2DM组升高，在合并肝纤维化组中的表达水平也高于未合并肝纤维化组；SIRT1、AMPK mRNA及蛋白的表达水平在合并NAFLD组中降低，提示合并NAFLD组SIRT1/AMPK通路的功能被抑制。miR-128-1被认为是一种控制能量消耗的潜在节俭miRNA，会导致肥胖、葡萄糖代谢受损和胰岛素抵抗^［7］；较高的miR-128-1-5p和HOMA-IR水平与空腹胰岛素浓度相关，且与BMI、腰围和全身总脂肪质量呈较高程度相关^［29］。SIRT1在脂质代谢和能量稳态的细胞及系统调节中发挥关键作用，与肝脂质积累、氧化应激、炎症有很强的相关性^［30］。SIRT1/AMPK通路的激活是一种循环放大机制，p-AMPK能够抑制脂肪酸合酶和甾醇调节元件结合蛋白等基因的活性，这些基因在肝脏或脂肪组织的脂肪酸合成中发挥作用^［31］。而SIRT1是miRNA-128-3p的靶点，Zhao等^［8］研究指出，miRNA-128-3p可以通过靶向SIRT1促进氧化应激而加重阿霉素导致的肝损伤，也可以靶向SIRT1调节TNF-α引发的骨髓间充质干细胞炎症反应^［32］。因此，miRNA-128-3p在T2DM合并NAFLD患者中表达的增多，可能通过下调了SIRT1/AMPK通路，使肝脂质积聚，参与了NAFLD的发生。多因素Logistic回归分析结果表明，在T2DM中发生NAFLD及肝纤维化的风险均会随着miR-128-3p表达量的升高而明显增加，并且通过ROC曲线分析发现，miR-128-3p可作为预测NAFLD发病风险的血清学参考指标（AUC=0.890）。这与诸多研究证据相吻合，如Samy等^［33］研究提示miR-128的表达水平在NAFLD中上调，其可被认为是早期NAFLD无创诊断和NASH进展的潜在生物标志物。

本研究仍有一些局限性，首先，相对较小的样本量限制了研究结果在更广泛的人群中的普适性，未来有必要纳入更多观察者，包括健康体检者的更大规模的研究，以证实这些观察结果并增强其概括性。此外，各种治疗慢性并发症的药物以及调脂药物的使用对miR-128表达的影响，以及分析方法的差别，未来还需要进一步地验证。同时，本研究未明确miR-128-3p参与脂肪肝发生的具体调控途径，下一步可进行动物模型实验对此进行深入研究。

图 1 T2DM与合并NAFLD组SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白表达水平

Figure 1. Expression levels of SIRT1， AMPK， and p-AMPK proteins in peripheral blood inT2DM groups with or without NAFLD

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图 2 miR-128-3p预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线

Figure 2. Receiver operating characteristic curve of miR-128-3p for predicting NAFLD in T2DM patients

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表 1 Q-PCR引物序列

Table 1. Q-PCR primer sequences

基因	方向	序列（5'-3'）	大小（bp）
miR-128-3p	F	CGCTCACAGTGAACCGGTCTCTTT	24
	R	AGTGCAGGGTCCGAGGTATT	20
SIRT1	F	ACGCCTTATCCTCTAGTTCCTGTGTG	26
	R	GGTCTGTCAGCATCATCTTCCAAG	24
AMPK	F	GCCTCGCCATACTCTTGATGAGC	23
	R	TTCTTCCGTCGAACACGCAAGTAG	24
U6	F	CTCGCTTCGGCAGCACA	17
	R	AACGCTTCACGAATTTGCGT	20
GAPDH	F	CTGCAGACACCTGCCAAGTATG	22
	R	GCTGCAAGAATGCGAGTTGCT	21

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表 2 T2DM组及T2DM合并NAFLD组临床资料的比较

Table 2. Comparison of clinical data in T2DM groups with or without NAFLD

指标	T2DM组（n=40）	合并NAFLD组（n=40）	统计值	P值
年龄（岁）	55.00（46.50～64.25）	57.50（47.75～62.75）	Z=-0.313	0.754
男［例（%）］	25（62.50）	24（60.00）	χ²=1.507	0.818
BMI（kg/m²）	23.57（22.07～24.89）	25.54（23.69～27.96）	Z=-3.729	<0.001
FBG（mmol/L）	6.00（4.96～8.45）	8.17（6.55～10.25）	Z=-3.233	0.001
PPG（mmol/L）	11.73（9.69～18.01）	13.89（10.36～17.85）	Z=-1.275	0.202
HBA1c（%）	6.90（6.05～8.75）	8.40（7.28～10.06）	Z=-3.200	0.001
FINS（μU/mL）	5.88（4.29～8.69）	10.18（6.68～15.30）	Z=-3.743	<0.001
FCP（ng/mL）	1.47±0.87	2.61±1.10	t=-5.123	<0.001
ALT（U/L）	14.55（10.20～18.05）	22.45（14.70～29.70）	Z=-3.739	<0.001
AST（U/L）	15.95（13.90～18.50）	18.30（16.20～22.48）	Z=-3.238	0.001
GGT（U/L）	13.50（12.00～20.75）	26.50（20.25～44.25）	Z=-4.770	<0.001
ALP（U/L）	63.50（54.00～75.75）	74.50（62.50～85.75）	Z=-2.460	0.014
LDH（U/L）	154.00（144.00～171.50）	168.00（149.50～178.00）	Z=-1.078	0.281
ADA（U/L）	6.80（5.75～9.13）	6.30（6.60～10.10）	Z=-1.906	0.057
FN（mg/L）	313.65（295.23～339.25）	328.90（315.08～368.90）	Z=-2.016	0.048
Cr（μmol/L）	65.92±14.94	60.37±11.87	t=1.840	0.07
UA（μmol/L）	289.50（257.50～375.75）	329.50（275.25～403.25）	Z=-1.564	0.118
TG（mmol/L）	1.28（0.91～1.87）	2.36（1.54～3.81）	Z=-4.229	<0.001
TC（mmol/L）	4.96±1.28	4.95±1.35	t=0.009	0.993
HDL-C（mmol/L）	1.28（1.01～1.48）	1.05（0.95～1.26）	Z=-2.382	0.017
LDL-C（mmol/L）	3.14±0.92	3.02±0.76	t=0.668	0.506
HCY（mg/L）	9.25（7.60～10.65）	9.95（8.43～10.95）	Z=-1.429	0.153
RBP（mg/L）	32.56（28.19～42.46）	33.08（29.32～40.96）	Z=-0.443	0.658
cysC（mg/L）	0.86（0.76～1.04）	0.89（0.80～1.00）	Z=-0.809	0.419
SOD（U/mL）	172.50（166.25～188.00）	178.00（155.25～190.50）	Z=-0.515	0.607
ACR（mg/g）	10.73（5.19～48.55）	11.53（6.37～27.44）	Z=-0.313	0.754
FT3（pmol/L）	4.09±0.47	4.14±0.58	t=-0.483	0.63
FT4（pmol/L）	12.48（11.86～13.49）	12.65（11.47～13.32）	Z=-0.515	0.607
TT3（nmol/L）	1.26±0.21	1.30±0.22	t=-0.685	0.049
TT4（nmol/L）	92.29±14.60	91.49±17.32	t=0.222	0.825
TSH（mIU/L）	1.47（1.08～2.26）	1.78（1.14～2.89）	Z=-0.529	0.597
HOMA-IR	2.56（2.36～2.92）	3.68（3.02～4.78）	Z=-5.810	<0.001
NFS	-0.04±0.81	-0.29±0.97	t=-3.127	0.040
注：ACR，尿白蛋白/尿肌酐比值；FT3，游离三碘甲状腺原氨酸；FT4，游离甲状腺素；TSH，促甲状腺激素。

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表 3 T2DM合并与未合并进行性肝纤维化的临床资料及miR-128-3p表达水平的比较

Table 3. Comparison of clinical data and miR-128-3p expression levels in T2DM groups with or without progressive liver fibrosis

指标	T2DM合并进行性肝纤维化（n=16）	T2DM未合并进行性肝纤维化（n=64）	统计值	P值
年龄（岁）	65.50（60.25～68.00）	53.00（45.99～59.75）	Z=-3.853	<0.001
男［例（%）］	8（50.00）	41（60.33）	χ²=1.047	0.226
BMI（kg/m²）	24.33（22.77～28.29）	24.50（22.87～25.73）	Z=-0.628	0.524
FBG（mmol/L）	7.15（5.49～8.98）	6.66（4.90～12.74）	Z=-0.006	0.995
PPG（mmol/L）	13.27（9.97～20.18）	13.10（9.87～17.66）	Z=-0.638	0.524
HBA1c（%）	7.22（6.72～9.69）	7.91（6.55～9.50）	Z=-0.475	0.635
FINS（μU/mL）	8.69（3.98～14.96）	7.63（5.22～10.87）	Z=-0.096	0.923
FCP（ng/mL）	2.07±1.23	2.03±1.12	t=-0.123	0.903
ALT（U/L）	13.95（11.53～17.08）	18.00（13.00～25.48）	Z=-2.111	0.035
AST（U/L）	18.25（15.58～22.00）	17.25（14.93～20.63）	Z=-0.301	0.764
GGT（U/L）	15.50（13.00～31.25）	21.50（12.25～30.75）	Z=-0.801	0.423
ALP（U/L）	56.00（55.50～83.75）	70.00（55.00～82.75）	Z=-0.361	0.718
LDH（U/L）	173.50（155.25～184.25）	157.50（144.00～171.50）	Z=-1.955	0.051
ADA（U/L）	7.40（6.82～10.53）	7.65（5.83～9.68）	Z=-1.011	0.312
FN（mg/L）	316.95（303.13～351.63）	323.30（300.18～351.93）	Z=-0.090	0.928
Cr（μmol/L）	63.03±13.95	63.61±13.08	t=0.795	0.880
UA（μmol/L）	321（263.25～374.25）	321（262.25～386.75）	Z=-0.102	0.919
TG（mmol/L）	1.53（0.99～2.34）	1.71（1.15～3.16）	Z=-1.107	0.268
TC（mmol/L）	5.00±1.31	4.77±1.28	t=0.617	0.539
HDL-C（mmol/L）	1.13（0.95～1.57）	1.14（0.98～1.30）	Z=-0.451	0.652
LDL-C（mmol/L）	3.11±0.84	2.97±0.87	t=0.591	0.556
HCY（mg/L）	9.45（8.13～10.40）	9.50（7.75～10.95）	Z=-0.337	0.736
RBP（mg/L）	32.70（29.33～43.44）	32.69（29.16～39.93）	Z=-0.150	0.880
cysC（mg/L）	0.95（0.82～1.06）	0.87（0.78～0.99）	Z=-1.432	0.152
SOD（U/mL）	178.77±15.93	160.56±13.75	t=0.255	<0.001
ACR（mg/g）	15.11（6.14～27.54）	10.93（5.85～38.81）	Z=-0.613	0.540
FT3（pmol/L）	4.19±0.50	3.81±0.53	t=0.655	0.008
FT4（pmol/L）	12.69±1.34	12.30±1.00	Z=0.213	0.274
TT3（nmol/L）	1.31±0.20	1.14±0.22	t=0.951	0.005
TT4（nmol/L）	92.20±16.65	90.65±12.98	t=0.393	0.731
TSH（mIU/L）	1.48（1.15～1.90）	1.70（1.08～2.77）	Z=-0.529	0.597
HOMA-IR	2.84（2.57～4.07）	3.05（2.46～4.25）	Z=-0.325	0.745
miR-128-3p	15.73±1.87	13.13±2.50	t=-4.513	<0.001

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表 4 T2DM组及合并NAFLD组miR-128-3p、SIRT1、AMPK表达水平的比较

Table 4. Comparison of the expression levels of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in T2DM groups with or without NAFLD

指标	T2DM组（n=40）	合并NAFLD组（n=40）	t值	P值
miR-128-3p	11.37±1.32	15.96±1.11	-8.765	<0.001
SIRT1	13.26±5.23	8.45±3.28	-8.634	<0.001
AMPK	53.50±10.60	41.20±9.37	-10.562	<0.001

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表 5 NAFLD相关因素的Logistic回归分析

Table 5. The multivariable Logistic regression analysis for factors associated with NAFLD

变量	β值	SE	Wald	OR	95%CI	P值
miR-128-3p	2.107	0.562	14.074	8.221	2.735～24.714	<0.001
ALT	0.152	0.077	3.873	1.164	1.001～1.353	0.049
常量	-32.663	8.822	13.707

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表 6 进行性肝纤维化相关因素的Logistic回归分析

Table 6. The multivariable Logistic regression analysis for factors associated with progressive liver fibrosis

变量	β值	SE	Wald	OR	95%CI	P值
miR-128-3p	0.401	0.148	7.316	1.493	1.117～1.997	0.007
年龄	0.170	0.055	9.582	1.185	1.064～1.319	0.002
SOD	-0.065	0.025	7.064	0.937	0.893～0.983	0.008
常量	-6.425	5.578	1.327

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1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 研究方法
1.3 统计学方法
2. 结果
2.1 T2DM组与合并NAFLD组的临床资料
2.2 T2DM合并与未合并进行性肝纤维化组的临床资料及miR-128-3p mRNA表达水平
2.3 T2DM组与合并NAFLD组miR-128-3p、SIRT1、AMPK的mRNA表达水平
2.4 T2DM组与合并NAFLD组外周血SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白的表达水平
2.5 NAFLD的多因素Logistic回归分析
2.6 进行性肝纤维化的多因素Logistic回归分析
2.7 miR-128-3p水平对T2DM发生NAFLD的预测作用
3. 讨论

1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 研究方法
1.3 统计学方法
2. 结果
2.1 T2DM组与合并NAFLD组的临床资料
2.2 T2DM合并与未合并进行性肝纤维化组的临床资料及miR-128-3p mRNA表达水平
2.3 T2DM组与合并NAFLD组miR-128-3p、SIRT1、AMPK的mRNA表达水平
2.4 T2DM组与合并NAFLD组外周血SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白的表达水平
2.5 NAFLD的多因素Logistic回归分析
2.6 进行性肝纤维化的多因素Logistic回归分析
2.7 miR-128-3p水平对T2DM发生NAFLD的预测作用
3. 讨论

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微RNA-128-3p、沉默信息调节因子1（SIRT1）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的诊断价值

DOI: 10.12449/JCH250310

通信作者:
刘怀珍， liuhuaizhen0723@163.com （ORCID： 0009-0002-6533-969X）

计量

Diagnostic value of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in patients with type 2 diabetes mellitus comorbid with nonalcoholic fatty liver disease

Corresponding author: LIU Huaizhen， liuhuaizhen0723@163.com （ORCID： 0009-0002-6533-969X）

1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料、实验室指标和彩超

1.2.2 miR-128-3p、SIRT1、AMPK mRNA表达水平的检测

1.2.3 Western Blot检测外周血SIRT1、AMPK的蛋白表达

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 T2DM组与合并NAFLD组的临床资料

2.2 T2DM合并与未合并进行性肝纤维化组的临床资料及miR-128-3p mRNA表达水平

2.3 T2DM组与合并NAFLD组miR-128-3p、SIRT1、AMPK的mRNA表达水平

2.4 T2DM组与合并NAFLD组外周血SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白的表达水平

2.5 NAFLD的多因素Logistic回归分析

2.6 进行性肝纤维化的多因素Logistic回归分析

2.7 miR-128-3p水平对T2DM发生NAFLD的预测作用

3. 讨论

计量

目录

1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 研究方法

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 T2DM组与合并NAFLD组的临床资料

2.2 T2DM合并与未合并进行性肝纤维化组的临床资料及miR-128-3p mRNA表达水平

2.3 T2DM组与合并NAFLD组miR-128-3p、SIRT1、AMPK的mRNA表达水平

2.4 T2DM组与合并NAFLD组外周血SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白的表达水平

2.5 NAFLD的多因素Logistic回归分析

2.6 进行性肝纤维化的多因素Logistic回归分析

2.7 miR-128-3p水平对T2DM发生NAFLD的预测作用

3. 讨论

留言板

微RNA-128-3p、沉默信息调节因子1（SIRT1）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的诊断价值

DOI: 10.12449/JCH250310

通信作者: 刘怀珍， liuhuaizhen0723@163.com （ORCID： 0009-0002-6533-969X）

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出版历程

Diagnostic value of miR-128-3p， SIRT1， and AMPK in patients with type 2 diabetes mellitus comorbid with nonalcoholic fatty liver disease

Corresponding author: LIU Huaizhen， liuhuaizhen0723@163.com （ORCID： 0009-0002-6533-969X）

1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料、实验室指标和彩超

1.2.2 miR-128-3p、SIRT1、AMPK mRNA表达水平的检测

1.2.3 Western Blot检测外周血SIRT1、AMPK的蛋白表达

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 T2DM组与合并NAFLD组的临床资料

2.2 T2DM合并与未合并进行性肝纤维化组的临床资料及miR-128-3p mRNA表达水平

2.3 T2DM组与合并NAFLD组miR-128-3p、SIRT1、AMPK的mRNA表达水平

2.4 T2DM组与合并NAFLD组外周血SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白的表达水平

2.5 NAFLD的多因素Logistic回归分析

2.6 进行性肝纤维化的多因素Logistic回归分析

2.7 miR-128-3p水平对T2DM发生NAFLD的预测作用

3. 讨论

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目录

1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 研究方法

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 T2DM组与合并NAFLD组的临床资料

2.2 T2DM合并与未合并进行性肝纤维化组的临床资料及miR-128-3p mRNA表达水平

2.3 T2DM组与合并NAFLD组miR-128-3p、SIRT1、AMPK的mRNA表达水平

2.4 T2DM组与合并NAFLD组外周血SIRT1、AMPK、p-AMPK蛋白的表达水平

2.5 NAFLD的多因素Logistic回归分析

2.6 进行性肝纤维化的多因素Logistic回归分析

2.7 miR-128-3p水平对T2DM发生NAFLD的预测作用

3. 讨论

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通信作者:
刘怀珍， liuhuaizhen0723@163.com （ORCID： 0009-0002-6533-969X）