肝硬化是一种以肝脏结构和功能严重受损为特征的慢性疾病，失代偿期常伴有腹水、肝性脑病（HE）、食管胃静脉曲张、感染和肝肾综合征-急性肾损伤（hepatorenal syndrome-acute kidney injury，HRS-AKI）等严重并发症，增加患者住院率和病死率^［1］。肝硬化失代偿各种并发症的发生机制较复杂，不仅有内脏血管扩张、外周动脉阻力降低引起的全身高动力学循环作为启动因素，全身炎症状态也参与了肝硬化的进展。肝硬化患者不仅体内白蛋白水平下降，且白蛋白结构和功能改变，导致有效白蛋白浓度降低^［2］。人血白蛋白不仅维持胶体渗透压，还具有抗氧化、抗炎、免疫调节和物质运输等多种生物学功能^［3］。基于这些特性，人血白蛋白已被广泛应用于肝硬化及其并发症的治疗。当前，临床指南推荐人血白蛋白用于肝硬化大量放腹水、自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis， SBP）和HRS-AKI的治疗，而且白蛋白在非SBP感染、HE及低钠血症等方面展现出潜在应用前景^［4］。但是，人血白蛋白最佳适应证、应用剂量及长期疗效仍存在争议。本文综述了白蛋白在肝硬化及其并发症治疗中的最新证据及指南推荐意见，为临床合理应用人血白蛋白提供科学依据。

1.   白蛋白的合成、代谢及生理功能

1.1   白蛋白的生物合成与代谢

白蛋白是血浆中主要的蛋白质，在健康个体其合成和降解保持动态平衡。白蛋白主要由肝细胞合成，主要在肌肉和皮肤中降解，其生物半衰期约3周^［5］。肝硬化患者的肝细胞损伤和炎症，白蛋白合成受限，导致血中白蛋白水平降低；而肝硬化患者的血管内皮受损，导致衰老或变性白蛋白蓄积。白蛋白结构改变以半胱氨酸化和糖基化为主，其功能变化主要为结合力显著下降，且非巯基白蛋白1/2的比例升高，使循环中有效白蛋白浓度下降，进而诱发全身炎症反应^［6］。

1.2   白蛋白的生理功能

白蛋白的生理功能分为胶体功能和非胶体功能。胶体功能主要体现在维持血浆胶体渗透压，吸引钠离子等正电荷进入血管腔内，防止液体渗出，从而增加肝硬化患者的心输出量、减少外周血管扩张。

白蛋白还具有抗氧化、抗炎、免疫调节和物质运输功能等。作为细胞外抗氧化剂，白蛋白通过巯基清除活性氧和活性氮等有毒代谢物，并中和催化自由基生成的铜离子和铁离子，同时与血红素结合提供脂质抗氧化保护，从而减轻氧化应激^［7］。白蛋白通过降低促炎前列腺素的产生，调节白细胞脂质介质合成，同时诱导释放促炎消退的单羟基脂肪酸，从而发挥抗炎作用^［8］。白蛋白还通过与Toll样受体信号通路相互作用发挥免疫调节作用，减轻全身性炎症和改善临床预后^［9］。此外，白蛋白可结合多种内源性或外源性分子（如药物、金属离子、代谢产物和内毒素），增加其溶解度，以促进运输或清除有毒代谢产物。但晚期肝硬化持续炎症状态诱导白蛋白结构改变，从而削弱其结合、转运和解毒能力^［3］。

1.3   白蛋白的药物代谢动力学和药效学

白蛋白的药物代谢动力学受血容量、血清白蛋白浓度和输注剂量影响。在失代偿期肝硬化的促炎、促氧化环境中，白蛋白（特别是Cys-34残基）易受损，导致其结合、解毒和抗氧化能力下降，加重全身炎症反应。白蛋白功能取决于其在循环中的数量和结构完整性，有效白蛋白浓度比总血清白蛋白浓度更能准确预测肝硬化患者的病情和预后^［10］。

2.   肝硬化及其并发症治疗中白蛋白的临床应用

2.1   大量放腹水

腹腔穿刺大量放腹水（>5 L/d）是针对难治性腹水的常用治疗方法，可迅速缓解患者症状。然而，大量放腹水降低了外周血管阻力和有效循环血容量，从而引发大量放腹水后循环功能障碍（post-paracentesis induced circulatory dysfunction， PICD），导致腹水再发，并诱发低钠血症、肾功能不全及HE等并发症，从而增加患者的死亡风险^［11］。

多项研究表明，人血白蛋白可有效预防PICD的发生。一项荟萃分析显示，与其他血浆扩容剂相比，白蛋白组（每放1 L腹水补充2～10 g白蛋白）的PICD和低钠血症发生率较低，但在肾损伤和全因死亡率方面无显著差异^［12］。另一荟萃分析进一步证实白蛋白（每放1 L腹水补充5～8 g白蛋白）在预防PICD方面优于其他扩容剂（OR=0.40，95%CI：0.27～0.58），但对腹水复发率、并发症发生率、再入院率和病死率的改善效果不明显^［13］。有研究进一步指出，尽管白蛋白可降低肝硬化患者总体病死率，但对大量放腹水的肝硬化患者，其病死率降低并不显著^［14］。

大量放腹水联合的白蛋白应用剂量尚存争议。欧美指南^［4］推荐，在大量放腹水时，每放1 L腹水补充6～8 g白蛋白，国内指南^［15］推荐每放1 L腹水补充4 g白蛋白，以防止PICD并提高生存率。然而，将放出5 L腹水作为白蛋白补充的临界值未充分考虑个体差异及肝功能情况。一项随机对照试验发现，在接受大量放腹水的肝硬化患者中，标准白蛋白组（每放1 L腹水补充8 g白蛋白）和半剂量白蛋白组（每放1 L腹水补充4 g白蛋白）的PICD、低钠血症发生率、6个月生存率和腹水复发率均无显著差异^［16］。但是，该研究的样本量少，随访时间短，值得进一步研究。来自英国多中心临床研究也发现，大剂量输注白蛋白（目标血清白蛋白>30 g/L）与标准应用白蛋白，其临床终点事件、病死率无显著性差异^［17］。

慢加急性肝衰竭（ACLF）患者，血流动力学障碍更为严重。Arora等^［18］发现即使适量放腹水（3～4 L）也会增加ACLF患者PICD的风险，白蛋白治疗可减少PICD的发生，同时降低了HE、低钠血症、急性肾损伤（AKI）的发病率以及短期病死率。因此，ACLF患者在放腹水时，无论腹水量如何，均应考虑给予白蛋白。最新的一项多中心随机对照试验方案^［19］，基于血清代谢物的生物标志物预测肝硬化合并腹水患者对白蛋白治疗的反应，以提高白蛋白疗效、降低治疗成本，为精准个体化的白蛋白治疗提供决策。

2.2   SBP

肝硬化住院患者细菌感染发生率为25%～35%，其中SBP最为常见，也是ACLF的主要诱因之一^［20］。SBP患者易发生HE、脓毒症和HRS-AKI，预后不佳。白蛋白在SBP的治疗中发挥了重要作用，其机制包括降低外周血管阻力以改善循环功能，同时通过降低体内一氧化氮、肿瘤坏死因子-α、内毒素以及白细胞介素-6水平，从而抑制炎症和氧化应激^［21］。

目前，抗生素联合人血白蛋白已成为SBP一线治疗方案。一项早期随机对照试验显示，尽管抗生素联合白蛋白与单用抗生素在SBP治愈率上无显著差异，但联合治疗显著降低了AKI发生率（10% vs 33%， P=0.002）以及1个月（10% vs 29%， P=0.010）和3个月（22% vs 41%， P=0.030）病死率^［22］。此外，基线血清胆红素>4 mg/dL或肌酐>1 mg/dL的患者AKI风险及病死率均较高，白蛋白疗效更为显著。然而，最近一项随机对照试验探讨了标准剂量和半剂量白蛋白的疗效，结果显示，两组在SBP治愈率、AKI发生率及28天病死率方面均无显著差异^［23］。

美国胃肠病学会指南提出，SBP患者应使用人血白蛋白治疗以降低AKI风险并提高生存率，尤其适用于基线血清胆红素>4 mg/dL或肌酐>1 mg/dL的患者^［24］。关于白蛋白在肝硬化合并感染患者的最佳剂量仍存在争议，推荐的标准剂量是在确诊时1.5 g/kg，第3天改为1 g/kg。国内指南推荐，肝硬化SBP，包括其他严重感染，人血白蛋白用量为20～40 g/d^［15］。

2.3   HRS-AKI

肝肾综合征（hepatorenal syndrome， HRS）是肝硬化的严重并发症之一，常伴随大量腹水、内脏动脉扩张和循环功能障碍，导致肾内血管收缩并引发功能性肾损伤，根据疾病进展速度可分为HRS-AKI（Ⅰ型）和HRS-非AKI（Ⅱ型），预后较差^［25］。一项研究将HRS-AKI患者分为白蛋白联合特利加压素组（第1天白蛋白剂量为1 g/kg，随后20～40 g/d）和单用特利加压素组。结果显示，联合治疗组血清肌酐水平更低，HRS完全缓解率（77% vs 25%， P=0.030）和90天生存率更高^［26］。国际指南建议，HRS治疗中的20%～25%白蛋白剂量为20～40 g/d，直到肾功能完全缓解（即血清肌酐水平<1.5 mg/dL）或最长维持14天^［4］。国内指南推荐，对于肝硬化HRS患者，给予白蛋白20～40 g/d联合特利加压素，直到肾功能改善^［15］。

2.4   HE

HE是肝硬化严重并发症及死亡原因之一，以认知障碍为主要特征，炎症、氧化应激及内皮功能障碍在HE的发病机制中起重要作用。研究显示，低白蛋白血症与HE的发生密切相关，且低白蛋白血症患者的HE病情更严重、病死率更高^［27］。3项荟萃分析均显示，白蛋白可降低HE发生率、改善病情严重程度并降低病死率，尤其对显性HE患者疗效更佳^{［14，28-29］}。Sharma等^［30］随机对照研究表明，与单用乳果糖相比，白蛋白联合乳果糖治疗显性HE患者，HE逆转率更高（75.0% vs 53.3%， P=0.030），且血氨水平、血清内毒素含量和病死率（18.3% vs 31.6%， P=0.040）均较低。另有研究显示，每周输注白蛋白可通过改善内皮功能和减轻炎症，提高有HE病史以及目前为轻微型HE患者的认知功能^［31］。因此，对于显性HE患者，尤其是合并低白蛋白血症的患者，可考虑每日输注20～40 g白蛋白^［4］。然而，现有研究尚无法明确区分白蛋白与其他因素（如消除诱因）对HE疗效的贡献。

2.5   低钠血症

约半数肝硬化合并腹水患者会出现低钠血症，且多为高血容量性稀释性低钠血症，其与不良预后密切相关。白蛋白通过胶体渗透压扩容作用增加尿液中游离水的清除率，可提高血钠浓度。目前多数研究支持白蛋白在改善肝硬化患者低钠血症中的作用，但其对预后的影响尚存在争议。NACSELD研究^［32］表明，白蛋白能够改善肝硬化住院患者的低钠血症，并提高30天生存率。然而，Bai等^［33］和ATTIRE研究^［34］均发现，尽管白蛋白对失代偿期肝硬化患者低钠血症有缓解作用，但对长期生存率的改善不明显。

2.6   非SBP感染

非SBP感染包括尿路感染、肺部感染、皮肤感染和脓毒症等，其中脓毒症及其引发的休克是肝硬化患者住院和死亡的常见原因。白蛋白通过下调细胞因子、抑制炎症信号通路，降低C反应蛋白、白细胞介素-6和白细胞计数水平来发挥抗炎作用，从而减轻肝硬化患者的脏器功能损伤^［35］。白蛋白在非SBP感染中的疗效存在争议。INFECIR-2研究^［36］发现，与单用抗生素相比，白蛋白（第1天1.5 g/kg，第3天1 g/kg，持续6～12 h）联合抗生素可改善非SBP感染肝硬化患者的肾功能和循环障碍，提升ACLF缓解率并降低院内感染率，但两组的院内病死率无明显差异。进一步的荟萃分析显示，虽然白蛋白（第1天1.5 g/kg，第3天1 g/kg）可改善ACLF，但对降低肾损伤及30天、90天病死率无显著作用，且增加肺水肿风险^［37］。另一荟萃分析同样认为白蛋白无法降低非SBP感染患者的病死率（OR=1.01，95%CI： 0.73～1.40）^［14］。ALPS研究^［38］发现，尽管白蛋白在改善肝硬化合并脓毒症患者相关低血压方面优于晶体液，但并未降低28天病死率，且体液负荷过多风险增加。尽管各研究在具体结局指标上的结论有所差异，但整体上均未能证明白蛋白在非SBP感染中的长期生存获益。

虽然白蛋白在非SBP感染肝硬化患者中有短期疗效，但研究结果受患者病情差异影响，而且其远期疗效更取决于肝硬化进展和肝外器官功能损伤情况，现有证据未显示其能改善长期预后或降低病死率。因此，国际输血医学合作指南尚不推荐在非SBP感染的肝硬化患者常规使用白蛋白^［39］。应根据患者感染严重程度分层，通过大规模试验进一步明确其疗效和安全性，以优化人血白蛋白的应用。

2.7   长期白蛋白治疗

一项随机对照研究将肝硬化难治性腹水患者分为长期白蛋白组和标准治疗组，结果显示，长期白蛋白治疗可降低1年病死率，这可能与HE、腹水、感染导致的住院率降低相关^［40］。ANSWER研究^［41］显示，在肝硬化单纯性腹水患者中，白蛋白联合标准治疗组（40 g/次，每周2次，共2周；后40 g每周1次）18个月后，总生存率优于标准治疗组，并降低了难治性腹水、感染、HRS和HE等并发症的发生率。但是由于酗酒患者未被纳入ANSWER研究，白蛋白对酒精相关性肝硬化患者的影响仍有待研究。ATTIRE研究^［17］则持不同观点，失代偿期肝硬化患者被随机分为白蛋白治疗组（治疗持续14天或出院，人均白蛋白200 g，目标白蛋白水平>30 g/L）和标准治疗组，其中纳入的多数患者为酒精相关性肝硬化患者，发现两组并发症发生率和6个月生存率无显著差异，且白蛋白组严重不良事件更多。

综上所述，人血白蛋白治疗的疗效在肝硬化不同并发症情况下有所不同^［42］（表1）。长期白蛋白给药至少需持续数周以预防并发症的发生，其效果在一定程度上取决于肝硬化严重程度和病因。鉴于以上研究对象基线病情、肝硬化病因及白蛋白给药策略的高度异质性，长期人血白蛋白治疗的疗效仍需进一步评估。

表  1  人血白蛋白在肝硬化失代偿期各种并发症、脓毒症治疗相关临床研究结果的总结

Table  1.  Summary of clinical research results on human serum albumin for treating various complications in decompensated cirrhosis and sepsis

研究名称	研究对象	白蛋白组 vs 对照组	主要研究结果	结论
ALBIOS 2014年［43］	严重脓毒症和脓毒性休克患者	20%白蛋白 vs 晶体液	改善血流动力学，但未降低病死率	表明具有稳定血流动力学的潜力
SAFE 2004年［44］	重症患者（包括脓毒症患者）	4%白蛋白 vs 0.9%生理盐水	两组病死率相似，白蛋白治疗在脓毒症亚组存在获益	可能为脓毒症患者提供获益
EARSS 2011年［45］	脓毒性休克患者	大剂量白蛋白（60 g/d） vs 0.9%生理盐水	对病死率和器官衰竭无改善	提高生存率的效果有限
FRISC 2021年［46］	肝硬化合并脓毒症导致的低血压患者	5%白蛋白 vs 0.9%生理盐水	改善低血压，提高短期生存率	在肝硬化合并脓毒症患者中有效
ALPS 2022年［38］	肝硬化合并脓毒症导致的低血压患者	20%白蛋白（0.5～1.0 g/kg） vs 晶体液	可有效达到目标平均动脉压，减少透析次数	推荐用于肝硬化合并脓毒症患者
ATTIRE 2021年［34］	肝硬化合并低白蛋白血症住院患者	20%白蛋白14天，维持血清白蛋白30 g/L vs 标准治疗	对3天、15天和出院时感染、肾功能不全及病死率无改善，对6个月病死率无改善	质疑大剂量白蛋白在肝硬化患者中的疗效
RASP 2019年［47］	合并脓毒症的癌症患者	4%白蛋白 vs 乳酸林格氏液	两组7天、28天病死率无差异	对癌症患者合并脓毒症治疗无效
ANSWER 2018年［41］	肝硬化单纯性腹水患者	标准治疗联合人血白蛋白（40 g/次，每周2次，共2周；后40 g每周1次） 18个月 vs 标准治疗	血清白蛋白水平明显增加，难治性腹水、感染、HRS和HE发生率显著下降，病死率降低	肝硬化腹水患者长期应用提高生存率
荟萃分析 2023年［48］	脓毒症和脓毒性休克患者	各种浓度白蛋白 vs 晶体液	20%白蛋白降低了脓毒性休克患者的90天病死率	存在潜在获益，需进一步研究

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3.   白蛋白相关应用的不良事件

白蛋白在治疗肝硬化及其并发症中发挥着重要作用，虽然其安全性较高，但仍需密切监测，避免容量负荷过多所致的肺水肿、严重过敏反应等不良事件发生。

体液负荷过多是常见的不良反应，短时程输注高剂量白蛋白可导致循环血容量迅速增加，并增加肺水肿风险，身体质量指数较高和肝病严重程度较轻的患者风险更高^［49］。在ALPS试验^［38］中，白蛋白组（20%白蛋白0.5～1.0 g/kg，持续3 h）有12%的患者发生了肺水肿。ANSWER研究^［41］提示，长期输注白蛋白患者均未发生肺水肿。因此，在低白蛋白血症的肝硬化患者中，应缓慢输注白蛋白，且短时程高剂量白蛋白输注期间及之后，应监测患者的生命体征、尿量、胸部体征等^［50］。

过敏性休克是罕见但严重的白蛋白不良反应。可能与白蛋白生产、储存和运输过程中的杂质相关，引发超敏反应。

4.   总结与展望

人血白蛋白具有多种重要生理功能，在肝硬化及其并发症（特别是大量腹水、HRS-AKI和SBP）的治疗中起着关键作用，不同剂量、短期和长期应用白蛋白均可降低病死率，但在大量放腹水、非SBP感染和HE等肝硬化患者中，短期高剂量白蛋白对生存的影响似乎不明显。因此，针对来源有限的人血白蛋白，临床应用需要考虑不同肝硬化并发症的剂量、持续时间与治疗效果。迄今，失代偿期肝硬化患者长期应用白蛋白及其在不同并发症中的剂量与疗程仍缺少高质量证据。应积极寻找能预测肝硬化患者对白蛋白治疗应答的生物标志物，并确定肝硬化不同并发症患者的白蛋白最佳治疗方案；开展新型白蛋白制剂的研发^［51］，仍是未来临床需要面临的巨大挑战。