肝细胞癌（HCC）是一种侵袭性强、进展快且对现有治疗耐药的恶性肿瘤，患者长期生存率较低。因此，深入研究HCC进展的分子机制并寻找新的靶向治疗方法至关重要。5-羟色胺是一种由色氨酸产生的神经递质，研究表明，血小板分泌的5-羟色胺在肝癌细胞的免疫调节、血管生成、增殖和转移中起重要作用，但其具体分子机制尚不明确。此外，转谷氨酰胺酶2（TGM2）在肿瘤细胞的增殖、转移和耐药性中发挥重要作用，而TGM2介导的新型组蛋白修饰H3Q5ser在肝癌进展中的作用仍有待揭示。

2025年1月7日，华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心陈孝平院士、张必翔教授和张学武研究员等在 Journal of Hepatology在线发表题为“TGM2-mediated histone serotonylation promotes HCC progression via MYC signalling pathway”的研究论文，研究发现，TGM2可作为预测肝癌患者预后的生物标志物，靶向其转谷氨酰胺酶活性可能是抑制肝癌进展的有效策略。通过对比肝癌患者与健康人的血清5-羟色胺浓度，发现5-羟色胺在肝癌组织中蓄积。临床病理分析显示，TGM2表达与较高的AFP水平、较差的肿瘤分化和晚期BCLC分期呈正相关，表明TGM2高表达预示较差预后。通过建立TGM2基因敲除和核特异性过表达的小鼠及肝癌细胞模型，结合体内外实验，证实TGM2，尤其是核定位的TGM2，促进肝癌的发生和发展。进一步研究发现，TGM2通过其转谷氨酰胺酶活性介导H3Q5Ser修饰，推动肝癌进展。

机制上，H3Q5ser修饰富集于MYC靶基因启动子区域，转录中介因子1β（TIF1-β，又称TRIM28）介导MYC转录因子对TGM2的募集，进而通过H3Q5ser修饰促进MYC靶基因转录，从而促进MYC信号通路的激活。最后，靶向TGM2转谷氨酰胺酶活性的抑制剂GK921显著抑制肝癌的进展，并在临床前模型中显示出与索拉非尼治疗的协同作用，且TGM2抑制剂未引起明显的骨髓抑制或组织损伤。

本研究揭示了核定位的TGM2通过介导H3Q5ser修饰在肝癌进展中的关键作用。TRIM28介导MYC招募TGM2，增强MYC靶基因启动子的H3Q5ser修饰，从而激活MYC信号通路。此外，抑制TGM2的转谷氨酰胺酶活性可有效抑制肝癌进展，并在临床前模型中与索拉非尼协同作用。因此，靶向TGM2有望为肝癌治疗提供新的策略。

摘译自DONG R, WANG T, DONG W, et al. TGM2-mediated histone serotonylation promotes HCC progression via MYC signalling pathway[J]. J Hepatol, 2025. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.12.038. [Epub ahead of print]

(同济医院肝脏外科中心,张学武,报道）