62例不明原因肝内胆汁淤积的病因谱、临床特征及基因突变分析

王嘉洛; 郑玉凤; 熊清芳; 杨永峰

doi:10.12449/JCH250217

62例不明原因肝内胆汁淤积的病因谱、临床特征及基因突变分析

DOI: 10.12449/JCH250217

南京中医药大学附属南京医院（南京市第二医院）感染性疾病/肝病科，南京 210003

基金项目:

国家自然科学基金 (81970454);

江苏省研究生科研与实践创新计划项目 (KYCX24_2180)

伦理学声明：本研究方案于2024年8月9日经由南京市第二医院伦理委员会审批，批号：2024-LS-ky-067。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：王嘉洛负责收集数据，分析数据，撰写论文；郑玉凤负责数据收集及分析；熊清芳负责论文修改；杨永峰负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

详细信息

通信作者:
杨永峰， yangyongfeng@njucm.edu.cn （ORCID： 0000-0002-0942-4833）

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出版历程
- 收稿日期: 2024-07-09
- 录用日期: 2024-09-23
- 出版日期: 2025-02-25

Etiology spectrum， clinical features， and gene mutations of unexplained intrahepatic cholestasis： An analysis of 62 cases

Department of Infectious Diseases and Liver Diseases，Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine & Nanjing Second Hospital，Nanjing 210003，China

Research funding:

National Natural Science Foundation of China (81970454);

The Graduate Research and Practice Innovation Program Project of Jiangsu Province (KYCX24_2180)

More Information

Corresponding author: YANG Yongfeng， yangyongfeng@njucm.edu.cn （ORCID： 0000-0002-0942-4833）

摘要

摘要: 目的回顾性分析62例不明原因肝内胆汁淤积患者的病史、病理结果、基因测序结果，了解其病因、临床特征，以及全外显子组测序（WES）对该类疾病的诊断价值。方法回顾性分析2017年1月—2023年12月因不明原因肝功能异常于南京市第二医院行WES的480例患者的临床资料，并根据患者的实验室资料筛选出不明原因肝内胆汁淤积患者62例，通过影像学资料、病理表现及基因测序明确诊断。分析不明原因肝内胆汁淤积患者的人口学特征、临床表现、病因谱和基因谱。结果纳入患者中男35例，女27例，中位年龄42（7～77）岁。通过WES明确诊断21例（33.87%），其中家族性肝内胆汁淤积症占比最高（52.38%，11/21）；通过WES排除遗传代谢相关疾病共34例，占比最高的为药物性肝损伤和脓毒症肝损伤（55.88%，19/34），原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎占20.59%（7/34），肝内胆管结石占17.65%（6/34），仍无法明确诊断占11.29%（7/62）。共发现21个既往未见报道的突变位点。结论遗传代谢相关疾病占不明原因肝内胆汁淤积的重要部分。WES对诊断不明原因肝内胆汁淤积有重要意义。
- 肝疾病 /
- 胆汁淤积，肝内 /
- 诊断 /
- 突变
Abstract: Objective To investigate the etiology and clinical features of intrahepatic cholestasis and the diagnostic value of whole exome sequencing （WES） through a retrospective analysis of the medical history， pathological results， and gene sequencing data of 62 patients with unexplained intrahepatic cholestasis. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 480 patients who underwent WES due to unexplained liver function abnormalities in Nanjing Second Hospital from January 2017 to December 2023， among whom 62 patients with unexplained intrahepatic cholestasis were selected based on laboratory data， and a confirmed diagnosis was made based on imaging data， pathological findings， and gene sequencing data. The patients with unexplained intrahepatic cholestasis were analyzed in terms of demographic features， clinical manifestation， etiology spectrum， and genetic profile. Results A total of 62 patients with unexplained intrahepatic cholestasis were included， among whom there were 35 male patients and 27 female patients， with a median age of 42 （7 — ‍77） years. WES was used to make a definite diagnosis in 21 patients （33.87%）， among whom the patients with familial intrahepatic cholestasis accounted for the highest proportion of 52.38% （11/21）； genetic metabolic disorders were excluded by WES in 34 patients， with drug-induced liver injury and sepsis-associated liver injury accounting for the highest proportion of 55.88% （19/34）， followed by primary biliary cholangitis and primary sclerosing cholangitis accounting for 20.59% （7/34） and intrahepatic bile duct stones accounting for 17.65% （6/34）， while the patients with a lack of confirmed diagnosis accounted for 11.29% （7/62）. A total of 21 novel mutation sites which were not reported in previous articles were identified in this study. Conclusion Genetic metabolic disorders constitute a significant proportion of unexplained intrahepatic cholestasis， and WES plays a crucial role in the diagnosis of unexplained intrahepatic cholestasis.
- Liver Diseases /
- Cholestasis， Intrahepatic /
- Diagnosis /
- Mutation

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注： a，胆管消失综合征，为PFIC-3（×400）；b，胆管损伤，为ALGS（×200）；c，细胆管淤胆，为脓毒症肝损伤（×200）；d，胆管板畸形，为PKD合并了CHF（×200）；e，毛细胆管淤胆，为BRIC（×200）；f，毛细胆管淤胆，为DILI（×200）。

图 1 肝内胆汁淤积患者常见肝脏组织学表现（HE染色）

Figure 1. Common histological findings in liver biopsy of patients with intrahepatic cholestasis （HE staining）

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图 2 不明原因胆汁淤积诊断思路

Figure 2. Diagnostic roadmap for unexplained cholestasis

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表 1 62例不明原因肝内胆汁淤积病例的最终病因构成和临床特征

Table 1. The final etiology and clinical characteristics of 62 cases of unexplained intrahepatic cholestasis

诊断	例数	男/女（例）	年龄（岁）	ALT （U/L）	AST （U/L）	ALP （U/L）	GGT （U/L）	TBil（μmol/L）	TBA（μmol/L）
遗传代谢相关疾病
PFIC-3	8	6/2	33.00±13.05	139.89（35.10～ 421.70）	150.09（34.70～ 594.60）	426.83（163.40～ 948.20）	500.39（226.00～ 1 507.10）	46.55 （10.20～145.20）	107.96 （4.30～327.50）
BRIC-2	2	0/2	31.50±4.95	218.35 （24.70～412.00）	148.80 （40.60～257.00）	326.00 （168.00～484.00）	249.00 （15.00～483.00）	184.55 （145.30～223.80）	201.90^1）
PFIC-1	1	1/0	27.00	9.10	22.50	167.00	31.00	215.90	256.60
ICP	1	0/1	24.00	476.00	201.70	256.00	11.90	14.20	43.80
ALGS	2	1/1	15.50±4.95	306.10 （303.40～308.80）	243.60 （239.40～247.80）	406.00 （282.00～530.00）	760.70 （152.40～ 1 369.00）	25.60 （21.90～29.30）	42.75 （38.60～46.90）
Wilson病	2	1/1	13.50±2.12	149.95 （130.80～169.10）	115.05 （93.00～137.10）	335.95 （197.00～474.90）	151.00 （150.70～151.30）	22.80 （14.90～30.70）	63.00 （3.30～122.70）
ARPKD	2	1/1	45.50±7.78	33.70 （16.10～ 51.30）	38.10 （17.70～58.50）	202.50 （170.00～235.00）	201.00 （176.00～226.00）	8.40 （6.70～ 10.10）	13.55 （10.30～16.80）
ADPKD	1	0/1	49.00	503.60	137.60	231.00	546.00	60.20	246.80
PLD	1	0/1	42.00	56.40	46.50	211.00	312.00	13.30	11.80
17q12微缺失综合征	1	1/0	12.00	208.90	138.20	556.00	241.00	4.20	23.20
非遗传代谢相关疾病
DILI	9	3/6	48.33±14.03	397.17 （16.60～ 1 583.80）	298.69 （21.00～ 1 252.90）	309.22 （174.90～529.00）	463.72 （161.00～ 1 227.30）	60.34 （11.30～122.80）	66.49 （2.70～274.90）
脓毒症肝损伤	10	7/3	41.20±18.56	321.31 （18.90～ 1 922.80）	183.97 （23.10～943.70）	444.46 （164.00～ 1 233.00）	659.60 （128.00～ 2 059.00）	86.95 （10.80～387.00）	74.64 （3.60～211.00）
PBC	4	1/3	50.50±9.26	194.95 （22.00～ 469.10）	100.05 （29.90～129.30）	398.60 （188.00～656.40）	523.53 （139.00～716.00）	68.98 （7.30～210.00）	64.23 （5.30～210.00）
PSC	3	2/1	11.00（7.00～44.00）	140.17 （37.00～ 246.50）	130.63 （55.20～204.10）	772.03 （241.00～ 1 494.10）	324.20 （150.00～538.60）	43.17 （23.60～69.80）	52.93 （27.60～100.90）
肝内胆管结石	6	4/2	52.50（10.00～77.00）	90.35 （26.60～ 150.90）	85.50 （23.70～185.20）	428.25 （224.00～654.30）	307.72 （123.00～684.00）	286.52 （10.70～908.80）	113.00 （10.10～226.80）
Budd-Chiari综合征	1	1/0	50.00	64.30	86.50	481.00	803.90	17.90	9.70
Abernethy畸形	1	0/1	51.00	810.00	448.00	221.00	199.00	148.00
未明确病因	7	6/1	46.86±17.36	54.95 （24.40～ 128.60）	39.47 （20.00～ 81.10）	261.21 （164.50～433.00）	318.33 （176.60～573.50）	23.10 （5.70～ 38.60）	29.55 （8.40～94.20）
注：ICP，妊娠期肝内胆汁淤积症；ALGS，Alagille综合征；ARPKD，常染色体隐性多囊肾病；ADPKD，常染色体显性多囊肾病；PLD，多囊肝病；DILI，药物性肝损伤。1）只有1例患者。

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表 2 20例通过WES明确诊断的患者的基因突变信息

Table 2. Genetic mutation information of 20 patients with a definitive diagnosis through WES

病例序号	基因	核苷酸变化	氨基酸变化	ACMG评级	父亲	母亲	是否新发突变
1	JAG1	c.2990C>A	Ser997*	致病性	未检查	未检查	是
2	PKHD1	c.2507T>C	p.Val836Arg	可疑致病性	未检测到	杂合	是
	PKHD1	c.8417T>G	p.Ile2806Ser	临床意义未明	杂合	未检测到	否
3	ABCB4	c.434A>G	p.Gln145Arg	临床意义未明	未检查	未检查	否
4	PKD1	c.12835C>T	p.Arg4279Trp	临床意义未明	未检查	未检查	否
5	ABCB4	c.833+2T>C	p.？	致病性	未检查	未检查	否
6	PKHD1	c.2312_2313insA	p.Gly772fs	致病性	未检查	未检查	否
	PKHD1	c.8624T>C	p.Ile2875Thr	临床意义未明	未检查	未检查	否
7	ATP7B	c.3809A>G	p.Asn1270Ser	致病性	未检查	未检查	是
	ATP7B	c.2621C>T	p.Ala874Val	致病性	未检查	未检查	是
8	ABCB4	c.2362C>T	p.Arg788Trp	可疑致病性	未检查	未检查	是
	ABCB4	c.2777C>T	p.Pro926Leu	临床意义未明	未检查	未检查	否
9	ABCB4	c.3378dupT	p.Ala1127fs	病理性	未检查	未检查	否
10	JAG1	c.254_258dup	p.Thr87fs	病理性	未检查	未检查	否
11	ATP8B1	c.2822G>A	p.Arg941Gln	临床意义未明	未检查	未检查	否
12	ALG8	c.95+5G>A	p.？	临床意义未明	未检查	未检查	否
13	ABCB4	c.3250C>T	p.Arg1084Trp	临床意义未明	未检查	未检查	否
14	ABCB4	c.122G>C	p.Gly41Ala	临床意义未明	未检查	未检查	否
15	ATP7B	c.1708-1G>C	p.？	致病性	未检测到	杂合	否
	ATP7B	c.3316G>A	p.Val1106Ile	临床意义未明	未检测到	未检测到	是
16	ABCB4	c.2362C>T	p.Arg788Trp	临床意义未明	未检查	未检查	是
	ABCB4	c.537-32G>T	p.？	临床意义未明	未检查	未检查	否
17	ABCB11	c.239T>C	p.Leu80Pro	临床意义未明	未检查	未检查	否
	ATP7B	c.3889G>A	p.Val1297Ile	临床意义未明	未检查	未检查	否
	ATP7B	c.3671G>A	p.Arg1224Gln	临床意义未明	未检查	未检查	否
18	ABCB11	c.1331T>C	p.Val444Ala	临床意义未明	未检查	未检查	是
19	ATP8B1	c.2081T>A	p.Ile694Asn	可疑致病性	未检查	未检查	是
	ATP8B1	c.1288_1290del	p.Lys430del	临床意义未明	未检查	未检查	否
20	ABCB4	c.1865G>A	p.Gly622Glu	临床意义未明	未检查	未检查	否

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表 3 常见肝内胆汁淤积的肝脏病理表现

Table 3. Common hepatic pathological manifestations of intrahepatic cholestasis

疾病	病理表现
ALGS	汇管区缺乏肝小叶间胆管（胆管缺失），也无汇管区炎症和小胆管反应，肝细胞间毛细胆管缺乏CD10的表达
CHF	与PKD有关。汇管区-肝实质界面处可见许多不规则扩张的胆管（胆管板畸形）。胆管内可含浓缩的胆汁或嗜伊红物质
Wilson病	早期常见全肝小叶轻度大泡性脂肪变性和汇管区周围的肝细胞糖原核。晚期汇管区炎症加重，轻度界面炎，汇管区纤维化。与慢性胆汁淤积性肝病汇管区周围肝细胞改变相似
PFIC	表现胆汁淤积、胆管损伤、胆汁性纤维化，不同亚型PFIC病理特征不一
BRIC	表现胆汁淤积，通常不伴胆汁性纤维化，不同亚型BRIC病理表现不一
ICP	认为其与ABCB4和ABCB11等编码的蛋白缺陷有关。毛细胆管扩张，肝细胞和Kupffer细胞内可见胆红素淤积
脓毒症	浓缩的胆汁淤积导致胆管扩张（胆管性淤积），扩张的毛细胆管内可见大量的胆栓栓子
药物诱导的肝内胆汁淤积	合成类固醇诱导的单纯性淤胆：肝细胞和毛细胆管显著淤胆，不伴有明显活动性炎症；药物诱导的急性淤胆型肝炎：中央静脉周围坏死伴有明显的肝细胞和毛细胆管胆汁淤积
PBC	可存在不同程度的胆管损伤，损伤胆管被密集的淋巴组织细胞浸润的旺炽性胆管病变是PBC突出病理特点。早期PBC的毛细胆管淤胆不常见，直到PBC晚期才会形成
PSC	胆管树的炎症、狭窄及囊性扩张为特点。胆管周围水肿、同心圆纤维化、细胆管增生、汇管区炎症、小胆管萎缩或消失也提示该病
注：PKD，多囊肾病。

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