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晚期肝细胞癌的系统治疗
DOI: 10.12449/JCH241127
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摘要: 肝细胞癌是全球范围内发病率和死亡率前列的恶性肿瘤。随着分子生物学和肿瘤免疫学的进步，以酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼、仑伐替尼等）为代表的分子靶向药物和以程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1单抗为代表的免疫治疗为晚期肝细胞癌患者带来福音。免疫治疗联合抗血管生成治疗可进一步提高疗效。此外，立体定向放疗、局部治疗与系统治疗的优化整合有望使得患者获益最大化。未来，深入理解肝细胞癌异质性，发展精准分子分型和个体化治疗，建立多学科协作诊疗体系，系统治疗有望实现晚期肝细胞癌的长期管理。本文就晚期肝细胞癌系统治疗的研究现状和进展作一综述。Abstract: Hepatocellular carcinoma （HCC） is one of the most common malignancies with high morbidity and mortality rates worldwide. With the advances in molecular biology and tumor immunology， molecular-targeted agents represented by tyrosine kinase inhibitors （such as sorafenib and lenvatinib） and immunotherapy represented by PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies have brought hope for patients with advanced HCC. The combination of immunotherapy and anti-angiogenic therapy can further improve the treatment outcome of patients. In addition， the optimization and integration of stereotactic body radiotherapy， local treatment， and systemic treatment may maximize the benefits of patients. In the future， through a deep understanding of the heterogeneity of HCC， the development of precision molecular subtyping and individualized treatment， and the establishment of a multidisciplinary collaborative diagnosis and treatment system， systemic therapy is expected to achieve long-term management of advanced HCC. This article reviews the current status and advances in systemic therapy for advanced HCC.
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Key words:
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Precision Medicine /
- Therapeutics
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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指在影像学或组织学检查中存在肝脂肪变性，并排除大量饮酒及长期应用促脂肪形成药物、单基因遗传紊乱、自身免疫性肝病、慢性病毒性肝炎等引起肝脂肪变性竞争性病因的疾病［1］。据相关流行病学研究［2］报道，NAFLD的全球患病率为25.24%（95%CI：22.10%～28.65%）。NAFLD的全球负担与全球肥胖率的增加平行，随着肥胖和代谢综合征的全球化流行，预测2030年NAFLD的病例将达到1.01亿［3-4］。NAFLD的谱系疾病广泛，已成为21世纪第二大肝脏疾病，未来10年NAFLD可能逐渐成为终末期肝病、肝移植和原发性肝癌主要因素之一［5］。
铊（TL）是一种常见的天然微量金属，黄铁矿开采和相关炼钢业是环境中TL污染的主要来源［6］。高水平的TL可诱导不良的抗氧化反应，降低还原型谷胱甘肽和超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的水平，并产生高水平的活性氧（ROS）［7］。虽然NAFLD的发病机制尚未明确，但是ROS的产生，氧化应激、炎症对NAFLD的发病至关重要［8］。TL对人类的毒性比汞、镉、铅、铜、锌更大，但人们对它的研究程度远低于汞、镉、铅等其他有毒金属［9］。当TL从人体缓慢释放后，它可以积聚在头发和指甲中，而尿液中的TL水平比头发、指甲中TL水平能更好地作为中毒指标［10］。目前，美国食品和药物监督管理局尚未批准针对NAFLD安全有效的治疗药物，生活方式（饮食和锻炼）的改变是治疗的主要方式，NAFLD的预防极其重要［11］。本研究通过探讨尿液TL与NAFLD疾病进展的风险相关性，旨在从不同角度探索NAFLD发展的生物标志物，以便在个人和人群水平上制订预防策略。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
国家健康与营养检查调查（NHANES）是一项评估美国人口健康和营养状况的横断面调查，主要收集参与者的人口统计学数据、生活方式以及健康和营养状况信息［12］。本研究中，选取NHANES 2017—2020年数据。纳入标准：NHANES数据库中2017—2020年18岁及以上的注册参与者（n=9 693）。排除标准：（1）缺乏肝脏瞬时弹性成像数据的人群（n=1 376）；（2）患有乙型肝炎、丙型肝炎人群（n=128）；（3）饮酒量显著的人群（男>30 g/d，女>20 g/d）（n=456）；（4）缺乏尿液TL指标的人群（n=5 222）。最终共有2 511例受试者纳入分析。详细筛选流程见图1。
1.2 NAFLD的评估
肝脏瞬时弹性成像已被广泛用于普通人群中检测NAFLD［13］。受控衰减参数（CAP）对NAFLD检测的可靠性可与肝活检（金标准）相比，以CAP≥238 db/m，同时排除患有乙型肝炎、丙型肝炎及饮酒量显著的人群（男>30 g/d，女>20 g/d）确诊为NAFLD［14］。
1.3 尿液TL水平
采用高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱和在线固相萃取联合同位素稀释等方法定量检测尿液TL水平［15］。本研究尿液TL的检出限为0.02 μg/L，低于检测限的值被替换为检测限除以2的平方根。
1.4 统计学方法
采用R4.2.2软件，计量资料若符合正态分布用
2. 结果
2.1 一般特征
本研究符合条件的研究对象共2 511例（NAFLD组1 612例，Non-NAFLD组899例）。NAFLD组尿液TL水平明显高于Non-NAFLD组（0.18 μg/L vs 0.16 μg/L），差异具有统计学意义（Z=-2.76，P=0.01）。与Non-NAFLD组相比，NAFLD组的年龄、BMI较高，且主要集中在40～59岁、BMI≥30 kg/m2的肥胖人群。此外，两组比较，NAFLD组更倾向于男性、墨西哥裔美国人、丧偶/离婚/分居、喝酒、患有DM、HTN、HL的人群，差异均具有统计学意义（P值均<0.01）（表1）。
表 1 研究对象基本特征Table 1. Basic characteristics of research objects变量 总人数（n=2 511） Non-NAFLD组（n=899） NAFLD组（n=1 612） 统计值 P值 年龄（岁） 51（34～64） 42（28～61） 54（40～65） Z=-4.55 <0.01 年龄分组［例（%）］ χ2=23.22 <0.01 18～39岁 822（32.74） 419（46.61） 403（25.00） 40～59岁 806（32.10） 220（24.47） 586（36.35） ≥60岁 883（35.17） 260（28.92） 623（38.65） 性别［例（%）］ χ2=10.63 <0.01 女 1 262（50.26） 491（54.62） 771（47.83） 男 1 249（49.74） 408（45.38） 841（52.17） 种族［例（%）］ χ2=20.94 <0.01 墨西哥裔美国人 326（12.98） 88（9.79） 238（14.76） 非西班牙裔黑人 672（26.76） 279（31.03） 393（24.38） 非西班牙裔白人 828（32.97） 288（32.04） 540（33.50） 其他 685（27.28） 244（27.14） 441（27.36） 教育［例（%）］ χ2=1.85 0.26 大专或以上学历 1 371（54.60） 501（55.73） 870（53.97） 高中或同等学历 666（26.52） 241（26.81） 425（26.36） 高中以下 474（18.88） 157（17.46） 317（19.67） 吸烟［例（%）］ χ2=0.08 0.82 一生吸烟<100支 1 502（59.82） 541（60.18） 961（59.62） 一生吸烟≥100支 1 009（40.18） 358（39.82） 651（40.38） 婚姻状况［例（%）］ χ2=24.41 <0.01 已婚/与伴侣同居 1 450（57.75） 485（53.95） 965（59.86） 从来没有结过婚 527（20.99） 237（26.36） 290（17.99） 丧偶/离婚/分居 534（21.27） 177（19.69） 357（22.15） 喝酒［例（%）］ χ2=10.66 <0.01 否 277（11.03） 120（13.35） 157（9.74） 是 2 234（88.97） 779（86.65） 1 455（90.26） FMPIR 2.26（1.17～4.14） 2.19（1.16～4.14） 2.32（1.17～4.15） Z=-0.99 0.34 BMI（kg/m2） 28.40（24.55～33.75） 24.60（21.60～27.90） 30.85（27.10～35.80） Z=-24.99 <0.01 BMI分组［例（%）］ χ2=76.56 <0.01 BMI<25 kg/m2 685（27.28） 477（53.06） 208（12.90） BMI≥30 kg/m2 1 031（41.06） 138（15.35） 893（55.40） 25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2 795（31.66） 284（31.59） 511（31.70） HTN［例（%）］ χ2=18.44 <0.01 否 2 077（82.72） 770（85.65） 1 307（81.08） 是 434（17.28） 129（14.35） 305（18.92） HL［例（%）］ χ2=51.83 <0.01 否 2 223（88.53） 851（94.66） 1 372（85.11） 是 288（11.47） 48（5.34） 240（14.89） DM［例（%）］ χ2=67.38 <0.01 否 2 163（86.14） 852（94.77） 1 311（81.33） 是 348（13.86） 47（5.23） 301（18.67） 尿液TL（μg/L） 0.17（0.10～0.26） 0.16（0.09～0.25） 0.18（0.11～0.26） Z=-2.76 0.01 2.2 尿液TL与NAFLD的Logistic分析
构建多元Logistic回归模型，探究尿液TL与NAFLD的关系。首先将尿液TL作为连续性指标分析，在Model 1、Model 2、Model 3中，尿液TL每上升一个四分位数，NAFLD的患病风险分别增加13％（OR=1.13，95％CI：1.02～1.25）、29％（OR=1.29，95％CI：1.15～1.44）、30％（OR=1.30，95％CI：1.16～1.46）。
将尿液TL作为四分位数指标分析，在Model 3中与尿液TL最低组Q1相比，尿液TL Q2、Q3、Q4组患NAFLD的风险分别增加29％（OR=1.29，95％CI：1.02～1.63）、52％（OR=1.52，95％CI：1.20～1.94）、90％（OR=1.90，95％CI：1.48～2.44）（表2）。
表 2 尿液TL与NAFLD的Logistic分析Table 2. Logistic analysis of urinary TL and NAFLD变量 Model 1 P值 Model 2 P值 Model 3 P值 OR（95%CI） OR（95%CI） OR（95%CI） 尿液TL 1.13（1.02～1.25） 0.03 1.29（1.15～1.44） <0.01 1.30（1.16～1.46） <0.01 尿液TL（人数/构成比） Q1（682/27.16%） Q2（631/25.13%） 1.21（0.97～1.50） 0.10 1.29（1.03～1.62） 0.03 1.29（1.02～1.63） 0.03 Q3（648/25.81%） 1.28（1.02～1.61） 0.03 1.48（1.17～1.87） <0.01 1.52（1.20～1.94） <0.01 Q4（550/21.90%） 1.36（1.08～1.71） 0.01 1.86（1.46～2.39） <0.01 1.90（1.48～2.44） <0.01 2.3 尿液TL与NAFLD的剂量-反应关系
调整年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、FMPIR、BMI、吸烟、喝酒、DM、HTN、HL后进一步使用限制性三次样条回归分析，尿液TL与患NAFLD的风险存在正向剂量-反应关系（P<0.01）且为非线性关系（P<0.01），尿液TL<0.17 μg/L时，尿液TL为NAFLD的保护因素且随含量升高保护降低，当尿液0.17 μg/L≤TL≤0.44 μg/L时，尿液TL为NAFLD的危险因素且随含量升高危险度升高，然而当TL>0.44 μg/L时，其与NAFLD的患病风险无关（图2）。
图 2 尿液TL与NAFLD之间的剂量-反应关系Figure 2. Dose-response relationship between urinary TL and NAFLD2.4 尿液TL与NAFLD的亚组分析及交互作用
调整年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、FMPIR、BMI、吸烟、喝酒、DM、HTN、HL多个协变量，本研究发现尿液TL与吸烟、BMI之间存在显著的交互作用，差异有统计学意义（P交互作用<0.05）。进一步开展尿液TL与吸烟、BMI之间的亚组分析发现，一生吸烟≥100支的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加50%（OR=1.50，95%CI：1.24～1.80），一生吸烟<100支的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加20%（OR=1.20，95%CI：1.03～1.40），BMI≥30 kg/m2的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加30%（OR=1.30，95%CI：1.05～1.70），差异具有统计学意义（P<0.05）（表3）。
表 3 尿液TL与NAFLD的亚组分析及交互作用Table 3. Subgroup analysis and interaction effect of urinary TL and NAFLD变量 OR（95％CI） P值 交互作用P值 年龄分组 0.58 18～39岁 1.22（1.09～1.36） <0.01 40～59岁 1.44（1.15～1.81） <0.01 ≥60岁 1.09（0.91～1.31） 0.36 性别 0.34 男 1.35（1.13～1.60） <0.01 女 1.28（1.09～1.50） <0.01 种族 0.25 墨西哥裔美国人 1.44（1.01～2.06） 0.04 非西班牙裔黑人 1.33（1.07～1.66） 0.01 非西班牙裔白人 1.41（1.15～1.72） <0.01 其他 1.12（0.89～1.41） 0.34 教育 0.74 高中以下 1.45（1.09～1.93） 0.01 高中或同等学历 1.22（0.99～1.51） 0.06 大专或以上学历 1.32（1.13～1.54） <0.01 婚姻状况 0.90 已婚/与伴侣同居 1.30（1.12～1.51） <0.01 从来没有结过婚 1.42（1.08～1.88） 0.01 丧偶/离婚/分居 1.22（0.95～1.57） 0.11 FMPIR 0.14 <1.30 1.40（1.14～1.73） <0.01 1.30≤FMPIR<3.50 1.31（1.08～1.59） 0.01 ≥3.50 1.18（0.97～1.44） 0.10 BMI分组 0.02 <25 kg/m2 1.00（0.78～1.27） 0.37 ≥30 kg/m2 1.30（1.05～1.70） 0.04 25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2 1.20（0.97～1.48） 0.09 吸烟 0.03 一生吸烟≥100支 1.50（1.24～1.80） <0.01 一生吸烟<100支 1.20（1.03～1.40） 0.02 喝酒 0.65 是 1.30（1.15～1.47） <0.01 否 1.28（0.91～1.80） 0.15 DM 0.16 是 1.64（1.01～2.64） 0.04 否 1.29（1.15～1.46） <0.01 HTN 0.37 是 1.23（0.94～1.62） 0.14 否 1.32（1.16～1.50） <0.01 HL 0.14 是 1.36（0.86～2.14） 0.19 否 1.30（1.15～1.46） <0.01 3. 讨论
已有相关研究证明血清镉［16］、铜［17］、硒［18］、锰［19］、铅［20］、汞［21］、TL［22］及其他金属［23］，尿液锰［19］、砷［24］、镉［25］、钠［26］与NAFLD显著相关。肝功能受损与儿童尿液TL浓度升高有关［27］。在大鼠肝损伤实验［28］中，TL可导致大鼠肝细胞线粒体膜电位塌陷继而导致肝细胞死亡。暴露于TL（Ⅰ）和TL（Ⅲ）的小鼠肝脏HE染色显示肝窦充血和肝细胞坏死，肝脏/体质量比显著降低［20］。TL可诱导大鼠肝细胞中ROS形成，还原谷胱甘肽氧化，膜脂质过氧化和线粒体膜电位崩溃，致使线粒体膜电位塌陷和细胞色素C释放显著增加，破坏肝细胞的正常结构［29］。尿液TL浓度与肝损伤标志物ALT、AST、GGT和ALP呈显著正相关［30］。以上研究均表明尿液TL与肝细胞损伤密切相关，基于尿液TL与肝细胞损伤的相关性研究，本研究首次创造性探讨了尿液TL与患NAFLD的风险关联性，通过对NHANES 2017—2020年纳入NAFLD患者尿液TL水平进行评估，发现尿液高水平的TL是NAFLD患病风险增高的危险因素。燃煤、采矿和冶炼厂的工人是接触TL的高危人群，在NAFLD的预防和临床实践中，检测尿液TL水平有利于NAFLD的早期预防和高危人群筛查。
目前尿液TL与NAFLD之间的关联研究较少，还需要进一步的研究来证实本次研究的结论。
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图 1 晚期HCC系统治疗代表性临床研究
Figure 1. Representative clinical studies of systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma
表 1 ICI联合治疗在晚期HCC一线治疗中的Ⅲ期临床研究结果汇总
Table 1. Summary of phase Ⅲ clinical trial results of ICI-combined regimen in advanced HCC first-line treatment
类别 IO+大分子单抗 IO+小分子TKI IO+IO IMbrave 150［24］ ORIENT-32［29］ SHR-1210-Ⅲ-310［30］ LEAP-002［31］ COSMIC-312［33］ HIMALAYA［36］ ICI药物种类 PD-L1抑制剂 PD-1抑制剂 PD-1抑制剂 PD-1抑制剂 PD-L1抑制剂 PD-L1、CTLA-4
抑制剂
药物 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs
索拉非尼
信迪利单抗+ IBI305 vs 索拉非尼 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼 帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 仑伐替尼 阿替利珠单抗+卡博替尼 vs 索拉非尼 度伐利尤单抗+替西木单抗 vs 索拉非尼 研究设计 全球、多中心、开放标签、随机对照，Ⅲ期 多中心、开放标签、随机对照、Ⅱ/Ⅲ期 全球、随机、开放标签、Ⅲ期 全球、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期 全球多中心、开放标签、随机、Ⅲ期 全球、多中心、开放标签、随机对照，Ⅲ期 入组人数（例） 501 571 543 794 837 782 特有入组标准 内镜检查，排除出血或高出血风险 Child-Pugh评分≤7分 随机化后3个月内的内静检查；无门静脉主干侵犯（Vp4） 无门静脉主干
侵犯（Vp4）
中位OS（月） 19.2 vs 13.4
HR=0.66
NR vs 10.4
HR=0.57
22.1 vs 15.2
HR=0.62
21.2 vs 19.0
HR=0.840
15.4 vs 15.5
HR=0.90
16.4 vs 13.8
HR=0.78
中位PFS（月） 6.9 vs 4.3
HR=0.65
4.6 vs 2.8
HR=0.56
5.6 vs 3.7
HR=0.52
8.2 vs 8.1
HR=0.834
6.8 vs 4.2
HR=0.63
3.78 vs 4.07
HR=0.90
ORR 30% vs 11% 21% vs 4% 25.4% vs 5.9% 26.1% vs 17.5% 11% vs 4% 20.1% vs 5.1% DCR 74% vs 55% 72% vs 64% 78.3% vs 53.9% 81.3% vs 78.4% 78% vs 65% 60.1% vs 60.7% PD 19% vs 25% 27% vs 33% 16.2% vs 36.5% 12.2% vs 15.0% 14% vs 20% 20.6% vs 6.7% 任何级别AE发生率 86% vs 95% 89% vs 94% 96.5% vs 95.7% 93% vs 90% 76% vs 85% ≥3级AE发生率 45% vs 47% 34% vs 36% 81% vs 52% 63% vs 58% 55% vs 33% 26% vs 37% 所有级别出血发生率 25% vs17.3% 4.7% vs 4.9% 1% vs 1% 1.8% vs 4.8% G3/4出血发生率 6.3% vs 5.8% 3.4% vs 2.7% 0.5% vs 1% 0.5% vs 1.6% 注：IO，肿瘤免疫疗法；PD，疾病发展；NR，未达到。
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表 2 正在进行的局部联合系统治疗不可切除HCC的Ⅲ期临床研究
Table 2. Ongoing phase Ⅲ clinical trials of locoreginal therapy combined with systemic therapy in patients with unresectable HCC
研究编码 研究状态 研究类型 入组人数（例） 干预措施 主要终点 入组条件 NCT03778957
（EMERALD-1）
活跃，未招募 Ⅲ期 RCT 600 TACE+度伐利尤单抗+安慰剂；
TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗；
TACE+安慰剂+安慰剂
PFS 适用于TACE，Child-Pugh≤7分，PS 0/1分 NCT05301842
（EMERALD-3）
招募中 Ⅲ期 RCT 725 TACE+曲美木单抗+度伐利尤单抗+仑伐替尼；
TACE+曲美木单抗+度伐利尤单抗；
TACE
PFS 适用于TACE，Child-Pugh A级，
PS 0/1分
NCT04246177
（LEAP-012）
活跃，未招募 Ⅲ期 RCT 450 TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗；
TACE
OS和PFS 不适用于根治性治疗 NCT04268888 招募中 Ⅱ/Ⅲ期 RCT 522 TACE+纳武利尤单抗；
TACE/TAE
OS和TTTP 不适用于外科切除或肝移植，
Child-Pugh≤6分
NCT04712643 活跃，未招募 Ⅲ期 RCT 342 TACE+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗；
TACE
OS和PFS 适用于TACE，Child-Pugh A级，
PS 0/1分，无PVTT
NCT05738616 招募中 Ⅲ期 RCT 168 TACE+卡瑞利珠单抗+仑伐替尼；
TACE
CRR和OS BCLC C，Child-Pugh A/B级，
PS 0/1分，初治
NCT05320692 招募中 Ⅲ期RCT 360 TACE+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼；
TACE
PFS Child-Pugh A级，PS 0/1分 NCT05608213 招募中 Ⅲ期RCT 183 仑伐替尼+I-125放射性粒子植入；
仑伐替尼
OS 由JSH判定TACE 抵抗，Child-Pugh A/B级，PS 0/1分，无PVTT NCT05608200 招募中 Ⅲ期 RCT 427 仑伐替尼+信迪利单抗+TACE；
仑伐替尼+TACE
OS BCLC C，或CNL C Ⅲa and Ⅲb，Child-Pugh A级，PS 0/1分，初治，无PVTT NCT05985798 招募中 Ⅲ期 RCT 258 信迪利单抗+贝伐珠单抗+TACE；
仑伐替尼+TACE
OS BCLC C，Child-Pugh A级，
PS 0/1分，初治，无PVTT
NCT04387695 招募中 Ⅲ期 RCT 54 序贯SBRT+TACE+索拉非尼；
索拉非尼
PFS BCLC C，合并PVTT，
Child-Pugh≤7分，PS≤2分，初治
NCT05313282 招募中 Ⅲ期 RCT 140 mFOLFOX7-HAIC+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗；阿帕替尼+卡瑞利珠单抗 PFS BCLC C，Child-Pugh A级，
PS 0/1分，初治
NCT05198609 招募中 Ⅲ期 RCT 214 mFOLFOX7-HAIC+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗；阿帕替尼+卡瑞利珠单抗 OS 合并PVTT，初治
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[1] RUMGAY H, ARNOLD M, FERLAY J, et al. Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040[J]. J Hepatol, 2022, 77( 6): 1598- 1606. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.08.021. [2] YANG T, WANG MD, XU XF, et al. Management of hepatocellular carcinoma in China: Seeking common grounds while reserving differences[J]. Clin Mol Hepatol, 2023, 29( 2): 342- 344. DOI: 10.3350/cmh.2023.0106. [3] YANG T, ZHANG H, LAU WY, et al. Liver disease in China: A long way to go[J]. Hepatology, 2015, 62( 5): 1640. DOI: 10.1002/hep.27769. [4] VILLANUEVA A. Hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2019, 380( 15): 1450- 1462. DOI: 10.1056/nejmra1713263. [5] WANG MD, DIAO YK, YAO LQ, et al. Emerging role of molecular diagnosis and personalized therapy for hepatocellular carcinoma[J]. iLIVER, 2024, 3( 1): 100083. DOI: 10.1016/j.iliver.2024.100083. [6] YANG C, ZHANG HL, ZHANG LM, et al. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, 20( 4): 203- 222. DOI: 10.1038/s41575-022-00704-9. [7] ZHU AX, DUDA DG, SAHANI DV, et al. HCC and angiogenesis: Possible targets and future directions[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2011, 8( 5): 292- 301. DOI: 10.1038/nrclinonc.2011.30. [8] LLOVET JM, RICCI S, MAZZAFERRO V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2008, 359( 4): 378- 390. DOI: 10.1056/NEJMoa0708857. [9] CHENG AL, KANG YK, CHEN ZD, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: A phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2009, 10( 1): 25- 34. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70285-7. [10] KUDO M, FINN RS, QIN SK, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet, 2018, 391( 10126): 1163- 1173. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1. [11] ABOU-ALFA GK, MEYER T, CHENG AL, et al. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2018, 379( 1): 54- 63. DOI: 10.1056/NEJMoa1717002. [12] BRUIX J, QIN SK, MERLE P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment(RESORCE): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 389( 10064): 56- 66. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9. [13] QIN SK, LI Q, GU SZ, et al. Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma(AHELP): A multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021, 6( 7): 559- 568. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00109-6. [14] QIN SK, BI F, GU SZ, et al. Donafenib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma: A randomized, open-label, parallel-controlled phase II-III trial[J]. J Clin Oncol, 2021, 39( 27): 3002- 3011. DOI: 10.1200/JCO.21.00163. [15] PINTER M, SCHEINER B, PECK-RADOSAVLJEVIC M. Immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma: A focus on special subgroups[J]. Gut, 2021, 70( 1): 204- 214. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321702. [16] LLOVET JM, MONTAL R, SIA D, et al. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2018, 15( 10): 599- 616. DOI: 10.1038/s41571-018-0073-4. [17] EL-KHOUEIRY AB, SANGRO B, YAU T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma(CheckMate 040): An open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. Lancet, 2017, 389( 10088): 2492- 2502. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2. [18] KUDO M, MATILLA A, SANTORO A, et al. Checkmate-040: Nivolumab(NIVO) in patients(pts) with advanced hepatocellular carcinoma(aHCC) and Child-Pugh B(CPB) status[J]. J Clin Oncol, 2019, 37( 4_suppl): 327. DOI: 10.1200/jco.2019.37.4_suppl.327. [19] QIN SK, KUDO M, MEYER T, et al. Tislelizumab vs sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma: A phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2023, 9( 12): 1651- 1659. DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.4003. [20] ZHU AX, FINN RS, EDELINE J, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib(KEYNOTE-224): A non-randomised, open-label phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19( 7): 940- 952. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6. [21] FINN RS, RYOO BY, MERLE P, et al. Pembrolizumab As second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: A randomized, double-blind, phase III trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38( 3): 193- 202. DOI: 10.1200/JCO.19.01307. [22] QIN SK, CHEN ZD, LIU Y, et al. A phase II study of anti-PD-1 antibody camrelizumab plus FOLFOX4 or GEMOX systemic chemotherapy as first-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma or biliary tract cancer[J]. J Clin Oncol, 2019, 37( 15_suppl): 4074. DOI: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.4074. [23] FINN RS, IKEDA M, ZHU AX, et al. Phase Ⅰb study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2020, 38( 26): 2960- 2970. DOI: 10.1200/JCO.20.00808. [24] FINN RS, QIN SK, IKEDA M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2020, 382( 20): 1894- 1905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745. [25] National Health Commission of the People’s Republic of China. Standard for diagnosis and treatment of primary liver cancer(2024 edition)[J]. J Clin Hepatol, 2024, 40( 5): 893- 918. DOI: 10.12449/JCH240508.中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40( 5): 893- 918. DOI: 10.12449/JCH240508. [26] National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines). Hepatocellular carcinoma. Version 2. 2024[EB/OL]. https://www.nccn.org/login?ReturnURL=tts://www.nccn.org/professionals/physician%20gls/pdf/hcc.pdf. https://www.nccn.org/login?ReturnURL=tts://www.nccn.org/professionals/physician%20gls/pdf/hcc.pdf [27] SINGAL AG, LLOVET JM, YARCHOAN M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2023, 78( 6): 1922- 1965. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000466. [28] HUANG DX, CHEN Y, ZENG QL, et al. Blood supply characteristics of pedunculated hepatocellular carcinoma prior to and following transcatheter arterial chemoembolization treatment: An angiographic demonstration[J]. Oncol Lett, 2018, 15( 3): 3383- 3389. DOI: 10.3892/ol.2018.7844. [29] REN ZG, XU JM, BAI YX, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar(IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32): A randomised, open-label, phase 2-3 study[J]. Lancet Oncol, 2021, 22( 7): 977- 990. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00252-7. [30] QIN SK, CHAN SL, GU SZ, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma(CARES-310): A randomised, open-label, international phase 3 study[J]. Lancet, 2023, 402( 10408): 1133- 1146. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00961-3. [31] LLOVET JM, KUDO M, MERLE P, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma(LEAP-002): A randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2023, 24( 12): 1399- 1410. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00469-2. [32] QIN SK, XUR R, PAN HM, et al. First-line lenvatinib±pembrolizumab for advanced hepatocellular carcinoma: LEAP-002 China subgroup. APASL 2024, Abstr 100797[EB/OL]. https://www.apasl2024kyoto.org/docs/info/Accepted_Regular_Abstracts-APASL_2024_Kyoto-as_of_2023_12_18.pdf. https://www.apasl2024kyoto.org/docs/info/Accepted_Regular_Abstracts-APASL_2024_Kyoto-as_of_2023_12_18.pdf [33] KELLEY RK, RIMASSA L, CHENG AL, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma(COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23( 8): 995- 1008. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00326-6. [34] YAU T, KANG YK, KIM TY, et al. Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib: The CheckMate 040 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6( 11): e204564. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.4564. [35] GALLE PR, DECAENS T, KUDO M, et al. Nivolumab(NIVO) plus ipilimumab(IPI) vs lenvatinib(LEN) or sorafenib(SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC): First results from CheckMate 9DW[J]. J Clin Oncol, 2024, 42( 17_suppl): LBA4008. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA4008. [36] KELLEY RK, SANGRO B, HARRIS W, et al. Safety, efficacy, and pharmacodynamics of tremelimumab plus durvalumab for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: Randomized expansion of a phase I/II study[J]. J Clin Oncol, 2021, 39( 27): 2991- 3001. DOI: 10.1200/JCO.20.03555. [37] ABOU-ALFA GK, LAU G, KUDO M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. NEJM Evid, 2022, 1( 8): EVIDoa2100070. DOI: 10.1056/EVIDoa2100070. [38] KUDO M, UESHIMA K, IKEDA M, et al. Randomised, multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation(TACE) plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma: TACTICS trial[J]. Gut, 2020, 69( 8): 1492- 1501. DOI: 10.1136/gutjnl-2019-318934. [39] PENG Z, FAN W, ZHU B, et al. Lenvatinib combined with transarterial chemoembolization as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma: a phase Ⅲ, randomized clinical trial(LAUNCH)[J]. J Clin Oncol, 2023, 41( 1): 117- 127. DOI: 10.1200/JCO.22.00392. [40] ZHAO M, LYU N, ZHONG S, et al. 983P Safety and efficacy of durvalumab plus hepatic artery infusion chemotherapy in HCC with severe portal vein tumor thrombosis(Vp3/4)-the DurHope study[J]. Ann Oncol, 2023, 34: S608. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.09.2128. [41] DAWSON LA, WINTER KA, KNOX JJ, et al. NRG/RTOG 1112: Randomized phase III study of sorafenib vs. stereotactic body radiation therapy(SBRT) followed by sorafenib in hepatocellular carcinoma(HCC)[J]. J Clin Oncol, 2023, 41( 4_suppl): 489. DOI: 10.1200/jco.2023.41.4_suppl.489. [42] YANG X, HU Y, YANG KY, et al. Cell-free DNA copy number variations predict efficacy of immune checkpoint inhibitor-based therapy in hepatobiliary cancers[J]. J Immunother Cancer, 2021, 9( 5): e001942. DOI: 10.1136/jitc-2020-001942. [43] ZAPPASODI R, WOLCHOK JD, MERGHOUB T. Strategies for predicting response to checkpoint inhibitors[J]. Curr Hematol Malig Rep, 2018, 13( 5): 383- 395. DOI: 10.1007/s11899-018-0471-9. [44] REN ZG, GUO YB, BAI YX, et al. Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study[J]. J Clin Oncol, 2023, 41( 4_suppl): 578. DOI: 10.1200/jco.2023.41.4_suppl.578. [45] XING BC, DA X, ZHANG YQ, et al. A phase II study combining KN046(an anti-PD-L1/CTLA-4 bispecific antibody) and lenvatinib in the treatment for advanced unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma(HCC): Updated efficacy and safety results[J]. J Clin Oncol, 2022, 40( 16_suppl): 4115. DOI: 10.1200/jco.2022.40.16_suppl.4115. [46] FINN RS, RYOO BY, HSU CH, et al. Results from the MORPHEUS-liver study: Phase Ib/II randomized evaluation of tiragolumab(tira) in combination with atezolizumab(atezo) and bevacizumab(bev) in patients with unresectable, locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma(uHCC)[J]. J Clin Oncol, 2023, 41( 16_suppl): 4010. DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.4010. [47] REN Z, HUANG Y, GUO Y, et al. 945MO AdvanTIG-206: Phase II randomized open-label study of ociperlimab(OCI)+tislelizumab(TIS)+BAT1706(bevacizumab biosimilar) versus TIS+BAT1706 in patients(pts) with advanced hepatocellular carcinoma(HCC)[J]. Ann Oncol, 2023, 34: S594. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.09.2091. [48] LU MY, WILLIAMSON DFK, CHEN TY, et al. Data-efficient and weakly supervised computational pathology on whole-slide images[J]. Nat Biomed Eng, 2021, 5( 6): 555- 570. DOI: 10.1038/s41551-020-00682-w. 期刊类型引用(1)
1. 刘正一，庄颖洁，董旭，高利利，范振平，蒋丽娜. 非酒精性脂肪性肝病肝纤维化无创诊断模型构建. 临床军医杂志. 2024(07): 688-691 . 
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