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不可逆电穿孔联合免疫治疗对不可切除胰腺癌有效性和安全性的Meta分析
DOI: 10.12449/JCH241122
Efficacy and safety of irreversible electroporation combined with immunotherapy in treatment of unresectable pancreatic cancer： A Meta-analysis
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摘要:
目的 系统评价不可逆电穿孔（IRE）联合免疫治疗对于不可切除胰腺癌患者的安全性和有效性。 方法 本研究根据PRISMA指南完成，PROSPERO注册号：CRD42024531984。检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方和维普等数据库从建库至2024年2月发表的关于IRE联合免疫治疗不可切除胰腺癌的相关文献。按照设定的纳入和排除标准筛选文献并提取数据，评估文献质量。采用Review Manager 5.3和Stata 17.0软件进行Meta分析。 结果 最终纳入6篇研究，其中3篇前瞻性研究，2篇回顾性研究，1篇随机对照试验。共计376例不可切除胰腺癌患者，其中IRE治疗组222例，IRE联合免疫治疗组154例。Meta分析结果显示，IRE联合免疫治疗相较于IRE治疗组，能够明显提高患者的无进展生存期（HR=0.82，95%CI：0.72～0.92，P=0.001），延长总生存期（HR=0.86，95%CI：0.80～0.93，P=0.000 1），以及增加患者体内T淋巴细胞计数（MD=217.93，95%CI：192.87～242.99，P<0.000 01），提高患者机体免疫功能。但是在降低患者不良事件发生率（OR=1.43，95%CI：0.76～2.72，P=0.27）及提高患者疾病客观缓解率（OR=1.49，95%CI：0.87～2.56，P=0.15）方面差异均无统计学意义。 结论 IRE联合免疫治疗安全有效，可以明显提高不可切除胰腺癌患者总生存期与无进展生存期，增强患者免疫功能。 Abstract:Objective To systematically review the safety and efficacy of irreversible electroporation （IRE） combined with immunotherapy in patients with unresectable pancreatic cancer. Methods This study was conducted according to the PRISMA guideline， with a PROSPERO registration unmber of CRD42024531984. Datebases including PubMed， Embase the Cochrane Library， Web of Science， CNKI， Wanfang Data， and VIP were searched for related articles on IRE combined with immunotherapy for unresectable pancreatic cancer published up to February 2024. The articles were screened and related data were extracted according to the established inclusion and exclusion criteria， and the quality of the articles was assessed. Review Manager 5.3 and Stata 17.0 software were used to perform the meta-analysis. Results Six studies were finally included， with three prospective studies， two retrospective studies， and one randomized controlled trial. There were 376 patients with unresectable pancreatic cancer in total， among whom there were 222 patients in the IRE group and 154 patients in the IRE+immunotherapy group. The meta-analysis showed that compared with IRE alone， IRE combined with immunotherapy significantly prolonged progression-free survival （hazard ratio ［HR］=0.82， 95% confidence interval ［CI］： 0.72 — 0.92， P=0.001） and overall survival （HR=0.86， 95%CI： 0.80 — 0.93， P=0.000 1）， increased T lymphocyte count in the patients （mean difference=217.93， 95%CI： 192.87 — 242.99， P<0.000 01）， and improved the immune function of patients. However， there were no significant differences between the two groups in reducing the incidence rate of adverse events （odds ratio ［OR］=1.43， 95%CI： 0.76 — 2.72， P=0.27） and improving the objective remission rate of patients （OR=1.49， 95%CI： 0.87 — 2.56， P=0.15）. Conclusion IRE combined with immunotherapy is safe and effective in patients with unresectable pancreatic cancer and can significantly improve overall survival and progression-free survival and enhance immune function， with little effect on objective remission rate and the incidence rate of adverse events. -
Key words:
- Pancreatic Neoplasms /
- Ablation Techniquesl /
- Immunosuppression /
- Meta-Analysis
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胰腺癌是消化系统的恶性肿瘤，在疾病进展之前没有任何症状，是具有早期转移和侵袭性的癌症，一经发现往往处于晚期，丧失手术切除机会且预后差，5年生存率仅为7.2%［1］，美国国立综合癌症网络（NCCN）基于影像学检查结果，观察胰腺肿瘤发生部位及其与周围重要血管的关系、有无远处转移情况，将其分为可切除、交界可切除和不可切除3种类型，其中不可切除胰腺癌包括局部进展期胰腺癌和合并远处转移胰腺癌［2］。不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）又称“纳米刀”，是一种能有效消融肿瘤的新型非热消融技术，与传统的消融治疗方法原理不同，其具有无热副损伤、无电离辐射、无管道神经损伤，能将胰腺肿瘤微环境转变为免疫的允许状态等优点［3-5］，因此，尤其适用于无法行根治性手术切除的胰腺癌患者［6］。而胰腺癌对免疫疗法的不敏感可归因于低突变负担，以及具有纤维化、缺氧和免疫抑制特征的密集、难以接近的肿瘤微环境，使肿瘤在免疫上“寒冷”［7］。IRE可将此环境转变为更利于免疫的状态，引起免疫系统的全身激活［8-9］。对T淋巴细胞的激活可能会诱导持久的抗肿瘤T淋巴细胞反应，这种全身性T淋巴细胞反应足够强大时可能导致远处转移的消退，这一过程被称为“远隔效应”［10］。本文通过对相关研究进行Meta分析，综合评估IRE联合免疫治疗对不可切除胰腺癌患者的有效性和安全性，为临床工作提供证据。
1. 资料与方法
1.1 规程与注册
本研究根据PRISMA指南完成，PROSPERO注册号：CRD42024531984。
1.2 文献检索
采用主题词和自由词结合的方法检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方及维普等数据库从建库至2024年2月发表的关于IRE联合免疫治疗对不可切除胰腺癌的安全性及有效性分析的相关文献。英文检索词有“pancreatic neoplasm、pancreatic cancer、irreversible electroporation、IRE、Nano knife、immunotherapy”。中文检索词有“胰腺癌、胰腺肿瘤、不可逆电穿孔、纳米刀、免疫治疗”，并对纳入的参考文献进行补充检索策略。最后通过Endnote X9进行文献筛选和阅读。
1.3 文献纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象：经影像学及综合评估证实为不可切除胰腺癌患者，所有患者均行IRE消融治疗；（2）干预措施：对照组仅行IRE治疗，试验组行IRE联合免疫治疗；（3）评估指标：中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）、不良事件发生率、客观缓解率（objective response rate，ORR）、T淋巴细胞计数等临床指标。排除标准：（1）未设置对照组的文献；（2）无上述相关指标的文献；（3）综述、会议、摘要、动物实验、指南及其他不相关文献；（4）无法获取相关数据的文献。
1.4 文献筛选、数据提取和质量评价
首先，2名研究者通过检索策略检索后根据纳入与排除标准筛选文献，确定最终纳入研究的文献，第3名研究者对争议性文章进行评判，若出现意见不一致，则通过3名研究者共同讨论后决定是否纳入本次研究。对最终纳入的文章进行数据提取，包括作者、发表年限、国籍、样本数量、治疗方案、研究类型及PFS、OS、ORR、T淋巴细胞计数、术后并发症发生率等。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对观察性研究文献进行质量评价，满分为9分，≥6分为高质量研究，<6分为低质量研究［11］。采用Jadad量表对随机对照试验文献进行质量评价，满分7分，≥4分为高质量研究，<4分为低质量研究。
1.5 统计学方法
使用Review Manager 5.3软件进行数据分析及相关敏感性分析，使用Stata 17.0进行Begg检验评价发表偏倚，异质性检验方法采用Q检验和I2检验，设定值为P=0和I2=50%，当纳入文献之间无异质性（P>0.1且I2<50%），采用固定效应模型进行分析；若纳入文献之间异质性较大（P≤0.1或I2>50%），则采用随机效应模型进行分析。对于异质性明显的结局指标，通过逐篇删除文献的方法进行敏感性分析，从而确定纳入研究的异质性来源。主要结局指标如PFS、OS等统计分析方法为倒方差法，使用HR和95%CI作为效应指标。二分类变量ORR、不良事件发生率等数据类型使用OR和95%CI作为效应指标。连续型变量T淋巴细胞计数使用MD和95%CI作为效应指标。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 纳入文献基本特征
最终纳入6篇文献［12-17］，流程图见图1。6项研究累计样本量为376例，其中IRE组222例，IRE联合免疫治疗组154例。6篇文献基本特征见表1。
表 1 纳入研究的6篇文献基本特征Table 1. Basic characteristics of the six included studies作者 发表时间（年） 国家 例数 治疗方案 质量评分（分） 研究类型 Lin［12］ 2017 中国 71 IRE+NK细胞 NOS评分：7 前瞻性研究 Lin［13］ 2017 中国 40 IRE+NK细胞 NOS评分：7 前瞻性研究 Lin［14］ 2020 中国 62 IRE+γδ2 T淋巴细胞 Jadad评分：4 随机对照试验 Pan［15］ 2020 中国 92 IRE+NK细胞 NOS评分：8 前瞻性研究 He［16］ 2021 中国 85 IRE+toripalimab NOS评分：7 回顾性研究 Zhang［17］ 2023 中国 26 IRE+PD-1抑制剂 NOS评分：8 回顾性研究 2.2 Meta分析结果
2.2.1 疗效评价
共5篇文献［12，14-17］比较了IRE组和IRE联合免疫治疗组OS的差异，其中Lin等［12］将不可切除胰腺癌分为Ⅲ期和Ⅳ期分开描述患者OS差异情况，得到样本总量共计336例。各文献之间无异质性差异（P=0.10，I2=46%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，IRE组和IRE联合免疫治疗组OS的差异有统计学意义（HR=0.86，95%CI：0.80～0.93，P=0.000 1）（图2），提示IRE联合免疫治疗可延长不可切除胰腺癌的OS。
共4篇文献［12，14，16-17］比较了IRE组和IRE联合免疫治疗组PFS的差异，得到样本总量共计244例。各文献之间无异质性差异（P=0.12，I2=49%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，IRE组和IRE联合免疫治疗组OS的差异有统计学意义（HR=0.82，95%CI：0.72～0.92，P=0.001）（图3），提示IRE联合免疫治疗可延长不可切除胰腺癌的PFS。
共4篇文献［12-13，15，17］比较了IRE组和IRE联合免疫治疗组疾病ORR的差异，得到样本总量共计229例。各文献之间无异质性差异（P=0.42，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，IRE组和IRE联合免疫治疗组ORR的差异无统计学意义（OR=1.49，95%CI：0.87～2.56，P=0.15）（图4），提示IRE联合免疫治疗不能有效提高不可切除胰腺癌患者的ORR。
2.2.2 安全性评价
共3篇文献［12-13，15］比较了IRE组和IRE联合免疫治疗组T淋巴细胞计数的差异，得到样本总量共计199例，其中Lin等［12］合并了Ⅲ期和Ⅳ期的亚组数据，提取样本量为67例。各文献之间无异质性差异（P=0.80，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，IRE组和IRE联合免疫治疗组T淋巴细胞计数的差异有统计学意义（MD=217.93，95%CI：192.87～242.99，P<0.000 01）（图5），提示IRE联合免疫治疗可提高不可切除胰腺癌患者的T淋巴细胞水平，加强患者的免疫功能。
图 5 两组患者T淋巴细胞计数的Meta分析结果Figure 5. Meta analysis results of T lymphocyte count in two groups of patients共3篇文献［14-15，17］比较了IRE组和IRE联合免疫治疗组不良事件发生率的差异，得到样本总量共计180例。各文献之间无异质性差异（P=0.43，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，IRE组和IRE联合免疫治疗组不良事件发生率的差异无统计学意义（OR=1.43，95%CI：0.76～2.72，P=0.27）（图6），提示IRE联合免疫治疗不能有效降低治疗相关的不良事件发生率。
图 6 两组患者不良事件发生率的Meta分析结果Figure 6. Meta analysis of the incidence of adverse events in the two groups2.3 敏感性分析
因文献数量较少，且有前瞻性研究、随机对照试验混合，在排除随机对照试验后对其余文献重新估计合并效应量，结果提示：OS（HR=0.87，95%CI：0.81～0.94，P=0.000 6）；FPS（HR=0.85，95%CI：0.74～0.96，P=0.01）；不良事件发生率（OR=1.76，95%CI：0.77～4.01，P=0.18）。合并结果没有发生方向的改变，说明该类文献对结果的影响不显著，Meta分析结果稳定。
2.4 发表偏倚检验
计算得出OS、PFS、ORR、T淋巴细胞计数、不良事件发生率的P值分别为0.060、0.089、1.000、0.296、1.000，表明各结局指标在各研究之间无发表偏倚。
3. 讨论
不可切除胰腺癌患者目前的主要转化治疗方案仍然以化疗（如吉西他滨）为主，以期寻求手术切除的概率，但胰腺癌自身的肿瘤免疫微环境会影响胰腺癌化疗的敏感性，因此积极寻找更有效的治疗方法来提高患者生存期和疾病控制率仍然是一个重要的临床挑战。
IRE作为一种非热消融技术，利用高频双极电脉冲破坏癌症细胞膜的稳定并诱导肿瘤细胞死亡［4-5，18］，在许多实性肿瘤，如肝癌［19］、前列腺癌［20-21］、乳腺癌中［22］都展现出了其有效性和安全性。而在胰腺癌中，大部分研究者只研究了关于局部进展期胰腺癌的OS及PFS，如Kizy等［23］的研究表明IRE治疗局部进展期胰腺癌（Ⅲ期）患者OS为19.5个月，进展时间为7.1个月。而本研究中Lin等［12］首次详细报告了IRE可提高Ⅳ期胰腺癌患者的中位PFS和OS，分别为5.0个月和9.1个月，表明IRE可以提高不可切除胰腺癌患者的生存期。因IRE可以减少胰腺肿瘤诱导的免疫抑制能力，同时允许肿瘤特异性效应T淋巴细胞的扩增，从而预防甚至治疗远处转移性肿瘤。抗肿瘤免疫反应的增强可能使消融疗法成为转移性胰腺癌的治疗选择［5，24］。就临床益处而言，单纯免疫治疗在胰腺癌中的疗效是有限的［25-26］，胰腺癌对于免疫检查点阻断的免疫疗法也没有反应，而将免疫检查点阻断疗法与IRE破坏性免疫调节相结合，可以克服局部晚期不可切除胰腺癌患者对免疫疗法的耐药性［27］。因此，IRE中加入免疫增强疗法可以产生协同作用，并可能产生临床显著的治疗效果。
近年来，对于IRE的其他联合治疗主要基于IRE联合新辅助化疗，因为IRE不仅能杀死肿瘤细胞，还能促进吉西他滨进入胰腺导管腺癌［28］，显示出良好的治疗效果，如He等［29］研究显示，IRE联合化疗组的2年OS率和PFS率明显高于单独化疗组（57.9% vs 18.1%，P<0.001；31.4% vs 7.1%，P<0.001）。此外，赵宝银等［30］的Meta分析中也表明与单纯化疗相比，IRE联合新辅助化疗可显著提高患者总生存时间。然而，化疗的毒性反应却严重影响了患者的生活质量。随着免疫疗法在治疗恶性肿瘤中越来越受欢迎，胰腺癌的免疫治疗也迅速发展，相继出现了免疫检查抑制剂、过继细胞治疗、肿瘤疫苗和联合免疫治疗等方法。由此产生的IRE联合免疫治疗也显示出一定的创新性。
本研究纳入的文献将免疫疗法与IRE相结合，俗称“电免疫疗法”［31］，其联合免疫治疗的方式主要以IRE联合过继细胞免疫治疗（包括NK细胞、γδ2 T淋巴细胞等），以及IRE联合免疫检查点抑制剂（包括抗PD-1抗体、PD-1抑制剂）等免疫治疗方式为主。在这些纳入的研究中，Lin等［12-14］和Pan［15］等对IRE联合免疫治疗的研究占50%，其主要的免疫治疗方式为过继细胞治疗，以NK细胞为主。新近研究［32-33］表明NK细胞对恶性肿瘤有明显疗效，可以与基质细胞相互作用对胰腺癌肿瘤微环境产生影响，以促进胰腺癌的治疗，为联合治疗方向提供了良好思路。
本文在对患者的OS、PFS两个主要结局指标的研究中，除了Pan等［15］的研究表明IRE组和IRE-NK组的OS没有统计学差异（11.8±4.6个月 vs 12.4±5.2个月，P=0.559）外，其余研究中IRE联合免疫治疗组均存在明显的提升。其中He等［16］研究表明，与IRE组相比，IRE联合toripalimab单抗组显示出更长的OS（44.33个月 vs 23.37个月，P=0.010）和PFS（27.5个月 vs 10.6个月，P=0.036），远高于Lin等［12］报道的结果。而对于不良事件发生率的统计，Lin等［12］认为，所有患者的不良事件仅限于1级和2级，其中主要以发热（31.6%）为最常见的表现。其他研究［13-17］也表明无严重不良事件的发生，积极予以对症和支持处理后可获得改善。
本研究亦存在一些不足：（1）Meta分析样本量较少，随访内容不够全面；（2）纳入的文献篇数<10篇，没有进行Egger偏倚检验，这可能导致一些潜在的发表偏倚；（3）Lin等［12-14］的研究占纳入文献的50%，可能会产生相应的样本偏差和研究人员的技术偏差。因此，需要更多随机对照试验及临床研究来评估联合治疗在不可切除胰腺癌中的有效性及安全性。
综上所述，IRE联合免疫治疗对不可切除胰腺癌的治疗安全有效，与单纯IRE治疗相比，可明显提高不可切除胰腺癌患者OS、PFS，增强患者免疫功能，无严重的不良事件风险，在ORR上也无明显差异。未来需要更多临床试验来提供可靠证据，以促进临床治疗的开展。
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图 5 两组患者T淋巴细胞计数的Meta分析结果
Figure 5. Meta analysis results of T lymphocyte count in two groups of patients
图 6 两组患者不良事件发生率的Meta分析结果
Figure 6. Meta analysis of the incidence of adverse events in the two groups
表 1 纳入研究的6篇文献基本特征
Table 1. Basic characteristics of the six included studies
作者 发表时间（年） 国家 例数 治疗方案 质量评分（分） 研究类型 Lin［12］ 2017 中国 71 IRE+NK细胞 NOS评分：7 前瞻性研究 Lin［13］ 2017 中国 40 IRE+NK细胞 NOS评分：7 前瞻性研究 Lin［14］ 2020 中国 62 IRE+γδ2 T淋巴细胞 Jadad评分：4 随机对照试验 Pan［15］ 2020 中国 92 IRE+NK细胞 NOS评分：8 前瞻性研究 He［16］ 2021 中国 85 IRE+toripalimab NOS评分：7 回顾性研究 Zhang［17］ 2023 中国 26 IRE+PD-1抑制剂 NOS评分：8 回顾性研究 
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