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CXC型趋化因子配体10与12在胆囊癌组织中的表达水平及在肿瘤侵袭中的作用机制
DOI: 10.12449/JCH241120
Expression of CXCL10 and CXCL12 in gallbladder carcinoma and their mechanism of action in tumor invasion
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摘要:
目的 探讨CXC型趋化因子配体10（CXCL10）和12在胆囊癌组织中的表达水平及其参与肿瘤侵袭的机制。 方法 选择2020年4月—2023年4月在中国人民解放军中部战区总医院手术切除的56例胆囊癌患者肿瘤组织及癌旁组织标本，使用RT-PCR法检测癌组织及癌旁组织CXCL10 mRNA、CXCL12 mRNA表达，分析患者癌组织中CXCL10 mRNA、CXCL12 mRNA表达与患者临床病理参数的关系。使用人胆囊癌细胞株GBC-SD，构建CXCL10、CXCL12低表达胆囊癌细胞，CCK-8法检测CXCL10、CXCL12低表达对胆囊癌细胞株增殖的影响，Transwell检测CXCL10、CXCL12低表达对胆囊癌细胞株侵袭能力的影响，并采用Western Blot法检测胆囊癌细胞PI3K/Akt通路表达情况。计量资料两组间比较采用配对t检验或成组t检验；多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。 结果 在胆囊癌患者中，癌组织CXCL10、CXCL12 mRNA相对表达量均显著高于癌旁组织（1.857±0.315 vs 1.024±0.203、2.038±0.374 vs 1.064±0.221，t值分别为16.342、16.778，P值均<0.05）。不同TNM分期、有无淋巴结转移、有无远处转移以及不同肿瘤直径患者的CXCL10、CXCL12 mRNA比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）。CXCL10：si-CXCL10组细胞CXCL10 mRNA相对表达量、CXCL10蛋白表达、CCK-8吸光值、细胞迁移数量、p-PI3K及p-Akt蛋白表达均显著低于对照组和si-RNA组（P值均<0.05）；CXCL12：si-CXCL12组细胞CXCL12 mRNA相对表达量、CXCL12蛋白表达、CCK-8吸光值、细胞迁移数量、p-PI3K及p-Akt蛋白表达均显著低于对照组和si-RNA组（P值均<0.05）。 结论 胆囊癌组织中的CXCL10及CXCL12表达升高，抑制CXCL10、CXCL12表达后，胆囊癌细胞增殖、侵袭受到明显抑制，其机制可能与抑制PI3K/Akt通路磷酸化有关。 -
关键词:
- 胆囊肿瘤 /
- 趋化因子CXCL10 /
- 趋化因子CXCL12 /
- 肿瘤浸润
Abstract:Objective To investigate the expression levels of CXCL10 and CXCL12 in gallbladder carcinoma and their mechanism of action in tumor invasion. Methods Tumor tissue samples and adjacent tissue samples were collected from 56 patients with gallbladder carcinoma who underwent surgical resection in General Hospital of Central Theater Command from April 2020 to April 2023. RT-PCR was used to measure the mRNA expression levels of CXCL10 and CXCL12 in cancerous tissue and adjacent tissue， and the correlation of the mRNA expression levels of CXCL10 and CXCL12 in cancerous tissue with clinicopathological parameters was analyzed. The human gallbladder carcinoma cell line GBC-SD was used to construct gallbladder carcinoma cells with low expression of CXCL10 and CXCL12. CCK8 assay was used to observe the effect of low expression of CXCL10 and CXCL12 on the proliferation of gallbladder carcinoma cells， Transwell assay was used to observe the effect of low expression of CXCL10 and CXCL12 on the invasion ability of gallbladder carcinoma cells， and Western blot was used to measure the expression of the PI3K/Akt pathway in gallbladder carcinoma cells. The paired t-test or independent-samples t-test was used for comparison of measurement data between two groups； an analysis of variance was used for comparison between multiple groups， and the least significant difference t-test was used for further comparison between two groups. Results In the patients with gallbladder carcinoma， the relative mRNA expression levels of CXCL10 and CXCL12 in cancerous tissue were significantly higher than those in adjacent tissue （CXCL10： 1.857±0.315 vs 1.024±0.203， t=16.342， P<0.05； CXCL12： 2.038±0.374 vs 1.064±0.221， t=16.778， P<0.05）. There were significant differences in the relative mRNA expression levels of CXCL10 and CXCL12 between the patients with different TNM stages， presence or absence of lymph node metastasis or distant metastasis， and tumor diameters （all P<0.05）. Compared with the control group and the si-RNA group， the si-CXCL10 group had significantly lower relative mRNA and protein expression levels of CXCL10 and CXCL12， CCK-8 absorbance values， number of cell migration， and protein expression levels of p-PI3K and p-Akt （all P<0.05）. Conclusion There are increases in the expression of CXCL10 and CXCL12 in gallbladder carcinoma tissue， and the proliferation and invasion of gallbladder carcinoma cells are significantly inhibited after inhibition of the expression of CXCL10 and CXCL12， which might be associated with the inhibition of the phosphorylation of the PI3K/Akt pathway. -
Key words:
- Gallbladder Neoplasms /
- Chemokine CXCL10 /
- Chemokine CXCL12 /
- Neoplasm Invasiveness
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胆汁淤积性肝病是各种原因引起胆酸盐循环发生障碍，蓄积于肝细胞而引起肝细胞毒性［1］，并可导致肝内慢性炎症反应，损伤胆管细胞和肝细胞，最终可发展为肝衰竭和恶性转化［2］。胆汁淤积的发生涉及雌激素、遗传及环境等多种因素。
环境污染物邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（di-2-ethylhexyl phthalate，DEHP）是邻苯二甲酸酯增塑剂之一，生活中被广泛应用于各种塑料制品中［3］。已有研究［4］报道DEHP在输液管中浸出造成的毒性增加胆汁淤积的风险。此外，动物研究［5］也发现DEHP可导致小鼠肝脏DNA损伤可能促进胆汁淤积的发生，本课题组前期研究［6］已证实DEHP暴露可诱导小鼠发生胆汁淤积，但DEHP对胆汁淤积性肝病炎症反应的作用尚未完全阐明。因此，本研究探索DEHP暴露导致胆汁淤积性肝病和炎症损伤的机制，为临床发现新的药物治疗靶点奠定基础。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
8周龄（26～30 g）雌性ICR小鼠购买于北京维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证编号：SCXK（京）2019-0010，使用许可证编号：SYXK（皖）2020-001。小鼠饲养在适宜的环境中：温度（25±1）℃，湿度55%±5%，适应性饲养7天进行实验。
1.2 试剂
总胆汁酸（TBA）试剂盒购买于浙江伊利康生物技术有限公司，ALP和GGT购买于南京建成生物工程研究所；DEHP、胆酸（cholic acid，CA）、甘氨胆酸（glycocholic acid，GCA）、牛磺胆酸（taurocholic acid，TCA）、牛磺鹅去氧胆酸（taurochenodesoxycholic acid，TCDCA）、鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）、去氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）、熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）、甘氨鹅去氧胆酸（glycine chenodeoxycholic acid，GCDCA）、牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）、甘氨石胆酸（glycine cholic acid，GLCA）和甘氨猪去氧胆酸（glycine hyodeoxycholic acid，GHDCA）购买于美国默克公司；玉米油购自上海阿拉丁生化有限公司；CCK-8溶液、DMSO购买于上海碧云天生物技术有限公司；血清购买于浙江天杭生物科技股份有限公司；胰酶细胞消化液购买于Biosharp生物科技公司；DMEM培养基购买于Hyclone；实时定量PCR扩增试剂盒购买于翌圣生物科技（上海）股份有限公司；实时定量PCR引物购买于北京擎科生物科技股份有限公司。
1.3 动物分组与处理
将雌性ICR小鼠随机分为对照组、DEHP组（200 mg·kg-1·d-1），每组8只，共灌胃4周。取材前禁食6 h，收集血液和肝组织用于后续实验。
1.4 生化检测
使用生化分析仪检测血清中TBA以及肝脏TBA的含量。
1.5 肝组织病理学观察
将小鼠新鲜肝组织放入4%多聚甲醛溶液中浸泡处理，室温放置摇床固定24 h。进行脱水包埋并切片固定后，用苏木精-伊红（HE）染色，在显微镜下观察并拍照。
1.6 液相色谱-三重四级杆质谱
使用液相色谱-三重四级杆质谱仪（liquid chromatography-triple quadrupole mass spectrometer，LC-MS/MS）（AB SCIEX公司，型号：TRIPLE QUAD™ 4500 SYSTEM）检测小鼠中胆汁酸组分水平。色谱柱：100 mm×3.0 mm（Phenomenex公司，型号：00D-4462-Y0、2.6 µm C18 100A）；流动相：A相为含有0.1%冰乙酸的4 mmol/L乙酸铵溶液，B相为甲醇；柱温为40 ℃；流速为0.4 mL/min；进样量为10 μL。
1.7 细胞培养
小鼠肝细胞系AML-12细胞来源于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。AML-12细胞培养在含有10%胎牛血清、5 μg/mL胰岛素-转铁蛋白-亚硒酸钠、地塞米松40 ng/mL，青霉素100 U/mL，链霉素100 μg/mL的DMEM-F12完全培养基中，并放置于恒温培养箱中（37 ℃，5% CO2）培养。当细胞密度达到80%～90%时，使用胰酶消化细胞后进行传代。
1.8 CCK-8实验检测细胞增殖
将处于对数生长期的肝细胞接种于96孔板，每孔1×104个细胞。按实验设计进行分组并给药。培养24 h后，弃掉上清，向每孔中添加CCK-8工作溶液110 μL（CCK-8试剂∶细胞培养基=1∶10），继续孵育0.5～4 h后使用酶标仪测定450 nm处的光密度（OD）值，计算细胞存活率。细胞存活率（%）=（处理组细胞OD值－阴性对照组OD值）/（对照组细胞OD值－阴性对照组OD值）×100%。
1.9 实时定量PCR检测相关基因
采用TRlzol法提取RNA，将所有提取的RNA样品的浓度定量在1 000 ng/µL，逆转录成cDNA，之后进行扩增反应，选取18S（18S ribosomal RNA）作为内参基因，计算相应基因的相对表达水平。相关引物信息见表1。
表 1 基因的引物序列Table 1. Primers sequence of genes基因名称 引物序列（5'-3'） 18S F：GTAACCCGTTGAACCCCATT R：CCATCCAATCGGTAGTAGCG IL-1β F：AACTGCACTACAGGCTCCGAG R：TGCTTGGTTCTCCTTGTACAAAGC TNF-α F：AAAAGATGGGGGGCTTCCAGAA R：CCATTTGGGAACTTCTCATCCCTT IL-6 F：TCTATACCACTTCACAAGTCGGA R：GAATTGCCATTGCACAACTCTTT 1.10 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以
2. 结果
2.1 DEHP暴露导致小鼠胆汁淤积的发生
与对照组相比，DEHP组小鼠肝体比显著增加（t=-4.396，P<0.01）；血清与肝脏TBA水平显著升高（t值分别为-5.109、-7.974，P<0.01）；血清ALP和GGT水平显著升高（t值分别为-8.504、-3.792，P值均<0.05）（图1）。
2.2 DEHP暴露对小鼠肝脏胆汁酸组分的影响
LC-MS/MS结果显示与对照组相比，CA、CDCA、TCDCA、DCA及UDCA均显著升高（t值分别为-2.802、-3.177、-2.633、-2.874和-2.311，P值均<0.05）。其余肝脏胆汁酸组分无明显变化（图2）。
2.3 DEHP暴露对肝脏炎症因子的影响
肝组织HE染色结果显示，对照组小鼠肝组织完整，DEHP组小鼠肝组织可见汇管区扩大、胆管变形，胆管周围并伴有炎性细胞浸润。进一步对肝脏炎症因子进行检测发现，DEHP组小鼠炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α mRNA水平较对照组显著升高（t值分别为-2.539、-2.823和-4.636，P值均<0.05）（图3）。
图 3 小鼠肝脏HE染色和炎症因子表达水平Figure 3. HE staining and expression of inflammatory factors in mouse liver2.4 DEHP暴露对肝细胞的影响
结合肝脏HE染色的结果，DEHP暴露导致肝脏发生损伤，本研究进一步在体外探究DEHP暴露对肝细胞的影响，不同浓度的DEHP处理24 h对肝细胞存活率与0 µmol/L相比有显著性差异（F=29.575，P<0.01）（图4a）；进一步检测肝细胞炎性因子的表达情况，发现DEHP处理后IL-1β、IL-6和TNF-α mRNA水平均显著升高（P值均<0.05）（图4b），这与体内结果相一致；同时选择250 µmol/L浓度进行后续实验。
注： a，不同剂量DEHP处理24 h肝细胞存活率；b，肝细胞炎症因子mRNA水平。图 4 DEHP暴露对肝细胞炎症因子水平的影响Figure 4. Effects of DEHP exposure on levels of inflammatory cytokines in hepatocytes2.5 DEHP联合胆汁酸共培养对肝细胞的影响
结合LC-MS/MS检测结果DEHP暴露导致不同组分胆汁酸发生改变，进一步探究某一种组分改变对于肝细胞的影响，选用CDCA和DCA与DEHP进行联合刺激肝细胞，观察炎性因子表达的情况。肝细胞的存活率随着CDCA和DCA浓度的增加而降低，当浓度为125 µmol/L时，细胞存活率均达到80%以下（图5a、b），因此选择125 µmol/L的CDCA和DCA分别与DEHP共同培养肝细胞，结果发现与DEHP组相比，CDCA联合DEHP刺激上调了细胞炎症因子IL-1β mRNA水平（P<0.01），对IL-6和TNF-α的表达有促进作用，但无统计学差异（图5c）；DCA联合DEHP刺激可显著增加细胞炎症因子IL-1β和IL-6的mRNA水平（P值均<0.01），同样可上调TNF-α的表达，但无统计学差异（图5d）。
注： a，不同剂量CDCA处理24 h细胞存活率；b，不同剂量DCA处理24 h细胞存活率；c，125 µmol/L CDCA和250 µmol/L DEHP处理肝细胞炎症因子mRNA水平；d，125 µmol/L DCA和250 µmol/L DEHP处理肝细胞炎症因子mRNA水平。图 5 胆汁酸联合DEHP共培养对肝细胞炎症因子水平的影响Figure 5. Effects of bile acids combined with DEHP on the levels of inflammatory cytokines in hepatocytes3. 讨论
DEHP作为邻苯二甲酸酯的一种，可通过饮食、吸入、医疗设备与生物液体等多种途径直接接触摄入体内［7-8］，引起生殖毒性、神经损伤、炎症、过敏和内分泌紊乱等危害［9］。因此，研究DEHP暴露对于人体所造成的危害具有重要的意义。胆汁淤积性肝病是因胆汁生成、分泌及排泄障碍导致肝内外胆汁淤积的临床常见疾病，血清胆汁酸浓度升高是诊断的必要条件，其中TBA>10 μmol/L可作为胆汁淤积的诊断标准［10］。因此，针对DEHP诱导胆汁淤积动物模型对于深入研究环境因素与胆汁淤积性肝病之间的关系和机制研究具有重要意义。
本研究发现，DEHP给小鼠灌胃28天后，DEHP组小鼠肝体比明显增加且血清TBA、ALP和GGT水平显著升高，表明DEHP暴露可导致胆汁淤积性肝病的发生。Gourlay等［11］发现DEHP在人和大鼠的血液中具有促炎作用，在本研究中也发现DEHP暴露组小鼠肝脏出现明显病理变化并伴有炎性细胞浸润且肝脏中的炎症因子表达显著性升高；体外DEHP处理肝细胞后也上调了肝细胞中炎症因子的表达。胆汁酸具有促进营养物质和脂溶性维生素吸收和代谢的重要功能，还具有调节机体糖、脂、能量代谢、内分泌以及解毒作用。本研究发现DEHP暴露小鼠肝脏中CA、CDCA、TCDCA、DCA以及UDCA等代谢发生紊乱。有研究［12］表明，不同的胆汁酸成分损害肝脏的能力存在差异，本研究中升高的天然胆汁酸成分对小鼠肝脏毒性强弱程度依次为DCA>CDCA>CA>UDCA。体外实验进一步探讨了胆汁酸是否影响DEHP的促炎作用，选用DCA和CDCA分别与DEHP联合作用于肝细胞，结果显示，相较于单独DEHP暴露，DCA和CDCA分别与DEHP共同刺激可导致肝细胞炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的转录水平显著升高，这提示毒性胆汁酸可促进DEHP的促炎作用。
DEHP作为一种被广泛使用的塑化剂，对人体健康的危害不容忽视。在既往研究［9］中，通过临床出生队列分析发现DEHP暴露增加了胆汁淤积发生的风险但并未进一步在小鼠模型中进行验证。本课题组前期研究［6］首次构建DEHP暴露导致小鼠胆汁淤积性肝病的模型，而本研究中进一步探究DEHP诱发小鼠胆汁淤积和肝损伤机制研究。综上所述，DEHP暴露可导致小鼠胆汁淤积肝病的发生并诱发肝脏炎症，这可能与DEHP暴露引起毒性胆汁酸生成进而加剧炎性因子分泌有关。本课题组后续将进一步探究临床药物对于DEHP导致胆汁淤积性肝病的治疗效果，为临床治疗胆汁淤积性肝病提供更多的实验依据。
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注： a，癌组织CXCL10表达阳性；b，癌旁组织CXCL10表达阴性；c，癌组织CXCL12表达阳性；d，癌旁组织CXCL12表达阴性。
图 1 癌组织及癌旁组织CXCL10、CXCL12蛋白表达（HE染色，×400）
Figure 1. Expression of CXCL10 and CXCL12 proteins in cancer tissue and adjacent tissue （HE staining， ×400）
注： a、b、c分别为CXCL10的对照组、si-RNA组和si-CXCL10组；d、e、f分别为CXCL12的对照组、si-RNA组和si-CXCL12组。
图 2 低表达CXCL10、CXCL12对细胞迁移的影响（结晶紫染色，×200）
Figure 2. Low expression of CXL10 RNA and CXL12 RNA affects cell migration（crystal violet staining， ×200）
表 1 癌组织及癌旁组织CXCL10 mRNA、CXCL12 mRNA表达比较
Table 1. Comparison of CXCL10 mRNA and CXCL12 mRNA expression in cancer tissue and adjacent tissue
组别 例数 CXCL10 mRNA CXCL12 mRNA 癌组织 56 1.857±0.315 2.038±0.374 癌旁组织 56 1.024±0.203 1.064±0.221 t值 18.359 20.506 P值 <0.001 <0.001 
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表 2 癌组织CXCL10 mRNA、CXCL12 mRNA表达与患者临床病理参数的关系
Table 2. The relationship between the expression of CXCL10 mRNA and CXCL12 mRNA in cancer tissues and clinical pathological parameters of patients
临床病理特征 例数 CXCL10 mRNA CXCL12 mRNA 性别 男 27 1.796±0.293 1.985±0.337 女 29 1.914±0.356 2.083±0.405 t值 1.359 0.980 P值 0.183 0.331 年龄 ≥60岁 25 1.894±0.229 1.993±0.311 <60岁 31 1.827±0.336 2.074±0.401 t值 0.850 0.828 P值 0.399 0.411 TNM分期 Ⅰ～Ⅱ期 21 1.447±0.285 1.570±0.324 Ⅲ～Ⅳ期 35 2.103±0.407 2.319±0.452 t值 6.483 6.630 P值 <0.001 <0.001 病理类型 腺癌 49 1.844±0.394 2.015±0.416 其他 7 1.948±0.410 2.199±0.375 t值 0.650 1.106 P值 0.518 0.274 淋巴结转移 有 30 2.153±0.473 2.349±0.332 无 26 1.515±0.338 1.679±0.415 t值 5.724 6.709 P值 <0.001 <0.001 远处转移 有 19 2.203±0.374 2.412±0.423 无 37 1.679±0.310 1.846±0.325 t值 5.580 5.561 P值 <0.001 <0.001 肿瘤直径 >5 cm 21 2.115±0.263 2.414±0.462 ≤5 cm 35 1.702±0.364 1.812±0.394 t值 4.531 5.187 P值 <0.001 <0.001
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表 3 各组细胞CXCL10、CXCL12 mRNA及蛋白的比较
Table 3. Comparison of CXCL10 and CXCL12 mRNA and protein expression among different groups
分组 mRNA 蛋白 CXCL10 对照组 1.029±0.204 0.937±0.152 si-RNA组 1.048±0.1561） 1.035±0.2241） si-CXCL10组 0.492±0.1151）2） 0.533±0.1281）2） F值 18.878 4.453 P值 <0.001 0.036 CXCL12 对照组 0.937±0.152 1.685±0.217 si-RNA组 1.035±0.2241） 1.603±0.3011） si-CXCL12组 0.533±0.1281）2） 0.997±0.2051）2） F值 11.845 9.186 P值 <0.001 <0.001 注：与对照组比较，1）P<0.05；与si-RNA组比较，2）P<0.05。
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表 4 各组细胞吸光值和迁移数量的比较
Table 4. Comparison of light absorption value and migration number of cells in each group
分组 吸光值 细胞迁移数量 CXCL10 对照组 1.44±0.32 159.43±24.09 si-RNA组 1.39±0.401） 150.35±31.541） si-CXCL10组 0.74±0.151）2） 108.30±25.601）2） F值 8.029 5.005 P值 0.006 0.026 CXCL12 对照组 1.51±0.23 162.39±39.42 si-RNA组 1.59±0.331） 158.23±41.391） si-CXCL12组 0.86±0.201）2） 101.31±29.841）2） F值 11.915 4.202 P值 0.001 0.041 注：与对照组比较，1）P<0.05；与si-RNA组比较，2）P<0.05。
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表 5 各组细胞PI3K/Akt通路蛋白的比较
Table 5. Comparison of PI3K/Akt pathway proteins in each group
分组 p-PI3K p-Akt CXCL10 对照组 0.984±0.132 1.294±0.120 si-RNA组 1.023±0.1741） 1.317±0.2191） si-CXCL10组 0.485±0.0971）2） 0.720±0.1371）2） F值 23.638 21.152 P值 0.006 <0.001 CXCL12 对照组 1.127±0.133 1.423±0.210 si-RNA组 1.094±0.1651） 1.389±0.1971） si-CXCL12组 0.603±0.1021）2） 0.792±0.1741）2） F值 23.353 16.692 P值 <0.001 <0.001 注：与对照组比较，1）P<0.05；与si-RNA组比较，2）P<0.05。
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