失代偿期肝硬化合并急性肾损伤患者入院后30天内死亡的危险因素及列线图预测模型构建

郭雪云; 钟璇; 章婷婷; 陈思海; 张望; 李弼民; 朱萱; 汪安江

doi:10.12449/JCH241115

失代偿期肝硬化合并急性肾损伤患者入院后30天内死亡的危险因素及列线图预测模型构建

DOI: 10.12449/JCH241115

郭雪云¹,
钟璇¹,
章婷婷¹,
陈思海¹,
张望¹,
李弼民¹,
朱萱¹,
汪安江^{1, 2, 3, , ,}

1.
南昌大学第一附属医院消化科，南昌 330006
2.
南方医科大学深圳医院消化科，广东深圳 518101
3.
深圳市消化系统疾病临床研究中心，广东深圳 518101

基金项目:

国家自然科学基金 (82160115);

江西省科技厅重点研发项目 (20202BBGL73093)

伦理学声明：本研究方案经由南昌大学第一附属医院医学伦理委员会审批，批号：IIT［2021］临伦审第032号。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：郭雪云、钟璇负责实验设计，收集数据，论文撰写；郭雪云、钟璇、章婷婷负责随访患者，数据收集和整理；陈思海、张望负责数据统计分析和作图；李弼民、朱萱、汪安江负责实验设计，随访患者，论文撰写和修改。

详细信息

通信作者:
汪安江， waj1103@163.com （ORCID： 0000-0001-6670-6645）

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出版历程
- 收稿日期: 2024-02-25
- 录用日期: 2024-03-29
- 出版日期: 2024-11-25

Risk factors for death within 30 days after admission in patients with decompensated liver cirrhosis and acute kidney injury and construction of a nomogram model

1.
Department of Gastroenterology，The First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China
2.
Department of Gastroenterology，Shenzhen Hospital，Southern Medical University，Shenzhen，Guangdong 518101，China
3.
Shenzhen Clinical Research Center for Digestive Diseases，Shenzhen，Guangdong 518101，China

Research funding:

National Natural Science Foundation of China (82160115);

Project of Science and Technology Department of Jiangxi Province (20202BBGL73093)

More Information

Corresponding author: WANG Anjiang， waj1103@163.com （ORCID： 0000-0001-6670-6645）

摘要

摘要: 目的分析失代偿期肝硬化合并急性肾损伤（AKI）的患者入院后30天内死亡预测因素，同时建立并验证列线图预测模型。方法通过南昌大学第一附属医院联众病案管理系统，筛查2015年1月—2020年12月在消化内科和感染科住院的失代偿期肝硬化患者，纳入符合2015年国际腹水俱乐部AKI诊断标准的患者330例，其中训练组193例，验证组137例，通过Cox回归分析影响其死亡的预测因素，建立并验证入院后30天内的死亡风险列线图预测模型。符合正态分布的计量资料2组间比较采用成组t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。结果失代偿期肝硬化患者中AKI患病率为16.5%。纳入研究的330例患者平均年龄（53.6±12.4）岁，男性占79.1%，入院后30天病死率为50.0%，训练组和验证组病死率分别为46.6%和54.7%。入院时存在慢加急性肝衰竭（ACLF）是AKI 1期进展的独立危险因素（OR=2.571，95%CI： 1.143～5.780， P=0.022）。基于入院时白细胞计数、国际标准化比值、是否有肝性脑病及AKI分期所建立的列线图能较好预测入院后30天死亡风险，训练组和验证组C指数分别为0.680和0.683，且不劣于CTP评分和MELD评分。结论 ACLF是AKI 1期进展的独立危险因素，建立的列线图预测模型可有效预测患者入院后30天内死亡风险，对于早期识别和管理失代偿期肝硬化合并AKI患者有重要指导意义。
- 肝硬化 /
- 急性肾损伤 /
- 列线图
Abstract: Objective To investigate the predictive factors for death within 30 days after admission in patients with decompensated liver cirrhosis and acute kidney injury （AKI）， and to establish and validate a nomogram prediction model. Methods The Joint Medical Record Management System of The First Affiliated Hospital of Nanchang University was used to obtain the patients with decompensated liver cirrhosis who were hospitalized in Department of Gastroenterology and Department of Infectious Diseases from January 2015 to December 2020， among whom 330 patients who met the 2015 International Club of Ascites diagnostic criteria for AKI were enrolled and divided into training group with 193 patients and validation group with 137 patients. A Cox regression analysis was used to investigate the predictive factors for death， and then a nomogram prediction model for the risk of death within 30 days after admission was established and validated. The independent-samples t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and a one-way analysis of variance was used for comparison between multiple groups， while the least significant difference t-test was used for further comparison between two groups； The Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups， while the Kruskal-Wallis H test was used for comparison between multiple groups. The chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between groups. Results The prevalence rate of AKI was 16.5% in patients with decompensated liver cirrhosis. The 330 patients included in the study had a mean age of 53.6±12.4 years， and male patients accounted for 79.1%. The mortality rate was 50.0% within 30 days after admission， with a mortality rate of 46.6% in the training group and 54.7% in the validation group. The presence of acute-on-chronic liver failure （ACLF） on admission was an independent risk factor for the progression of AKI into stage 1 （odds ratio=2.571， 95% confidence interval： 1.143‍ ‍—‍ ‍5.780， P=0.022）. The nomogram based on white blood cell count， international normalized ratio， presence or absence of hepatic encephalopathy， and AKI stage on admission could well predict the risk of death with 30 days after admission， with a C-index of 0.680 in the training group and 0.683 in the validation group， and it was not inferior to CTP score and MELD score. Conclusion ACLF is an independent risk factor for the progression of AKI into stage 1. The nomogram prediction model established in this study can effectively predict the risk of death within 30 days after admission and thus has important guiding significance for the early identification and management of patients with decompensated liver cirrhosis and AKI.
- Liver Cirrhosis /
- Acute Kidney Injury /
- Nomograms

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肝硬化失代偿阶段患者会出现诸多并发症，如肝性脑病、食管胃静脉曲张破裂出血、肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）、慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure， ACLF）、感染等^［1］。急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）是由多种病因造成的肾功能急剧下降，短期内出现血清肌酐（SCr）进行性升高及尿量减少，且危及患者生命的并发症，通常与失代偿期肝硬化的不良预后显著相关^［2］。研究^［3-4］显示，AKI在住院期间肝硬化患者中的患病率为20%～50%。与非AKI患者相比，AKI的发生显著增加了肝硬化患者30天、90天和1年的死亡风险，其病死率分别为42.4%、47.1%和68.3%^［5］。AKI分期进展已被证明是肝硬化失代偿期患者院内死亡的独立预测因子^［6］。而相比于AKI分期进展的患者，AKI分期好转的患者与住院期间肝性脑病、消化道出血和感染的发生率降低及生存率提高相关^［7］。因此早期识别并尽早干预失代偿期肝硬化AKI患者，对其预后的改善具有重要意义。有必要建立一个可以早期预测失代偿期肝硬化合并AKI的风险预测模型。

1. 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015年1月—2020年12月在南昌大学第一附属医院消化科或感染科住院并确诊为失代偿期肝硬化的患者。纳入标准：年龄18～85岁；入院时符合失代偿期肝硬化诊断标准^［1］并符合2015年国际腹水俱乐部（ICA）诊断AKI标准^［8］。排除标准：既往肝移植病史、慢性肾病、肝细胞癌或肝外恶性肿瘤病史；合并严重心肺疾病、血液系统疾病、甲状腺疾病或严重的免疫抑制疾病；临床资料缺失导致无法进行研究评估的患者。随访终点为入院后30天、患者死亡或进行肝/肾移植。

将2015年1月—2016年12月连续性收入的肝硬化合并AKI患者作为训练人群。为保证相对均一地纳入不同年份住院患者作为验证人群，从2017年1月—2020年12月的肝硬化合并AKI患者中，按随机数字表法每年随机抽取40例患者，共160例患者。依据SCr的数值或升高幅度，对AKI进行分期：SCr升高≥0.3 mg/dL（26.5 μmol/L），或SCr升高至1.5～2.0倍基线值为1期；SCr升高>2.0～3.0倍基线值为2期；SCr升高>3.0倍基线值，或SCr升高≥4.0 mg/dL（353.6 μmol/L）且急性升高≥0.3 mg/dL（26.5 μmol/L），或需要肾脏替代治疗为3期。依据患者入院后第一次AKI分期和出院前最后一次AKI分期的变化，判断患者AKI分期情况是进展、好转还是无变化^［8］。

1.2 观察指标

查阅既往病历，收集患者入院时一般情况及入院后的检验检查结果：患者姓名、年龄、体质量、住院时间、肝硬化病因、心率（次/min）、动脉收缩压与舒张压（mmHg）、既往疾病病史等、血红蛋白（Hb）、白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）、国际标准化比值（INR）、白蛋白（Alb）、总胆红素（TBil）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血清钠离子（Na⁺）、SCr、腹水常规检验、腹部B超、CT报告、胃镜报告，并根据相关诊断标准诊断肝硬化并发症（急性食管胃静脉曲张出血^［9］、显性腹水^［10］、自发性腹膜炎^［10］、显性肝性脑病^［11-12］、ACLF^［13］），并依据临床和实验室相关指标，计算患者的Child-Pugh评分^［14］和MELD评分^［15-16］。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件、R语言（版本4.1.0）和MedCalc 15.2.2绘图软件进行数据分析和绘图。符合正态分布的计量资料用x¯±s表示，2组间比较采用成组t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的计量资料用M（P₂₅～P₇₅）表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料组间比较采用χ²检验或者Fisher精确检验；使用二元Logistic回归分析，分析影响AKI转归的独立影响因素；对AKI患者30天内死亡预测因素进行单因素Cox回归分析，对P<0.1的所有变量进一步行多因素Cox回归分析。根据训练组Cox回归分析结果构建列线图，用受试者工作特征曲线下面积（AUC）和C-指数评估模型的预测能力。在训练组和验证组中采用校准曲线分析列线图预测值与理想观察值之间的一致性。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入330例失代偿期肝硬化合并AKI患者，患病率为16.5%，筛选流程见图1。患者平均年龄（53.6±12.4）岁，男261例（79.1%）。乙型肝炎肝硬化为主要病因（79.4%）。其中AKI 1期198例（60.0%），AKI 2期64例（19.4%），AKI 3期68例（20.6%），3组患者基线SCr比较，差异有统计学意义（P<0.001）；AKI 2期和AKI 3期CTP评分均显著高于AKI 1期（P值均<0.05）；另与AKI 1期和AKI 3期相比，AKI 2期的显性肝性脑病发生率（42.2%）和ACLF发生率（76.6%）更高（P值均<0.05）（表1）。

图 1 纳入研究患者筛选过程

Figure 1. Screening process included in the study patients

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表 1 失代偿期肝硬化合并AKI不同分期患者入院后的基线特征

Table 1. Baseline characteristics of patients with decompensated cirrhosis and AKI at different stages after admission

项目	总计（n=330）	AKI 1期（n=198）	AKI 2期（n=64）	AKI 3期（n=68）	统计值	P值
年龄（岁）	53.6±12.4	54.2±12.3	52.7±11.6	52.6±13.6	F=0.625	0.536
男性［例（%）］	261（79.1）	158（79.8）	51（79.7）	52（76.5）	χ ²=0.358	0.837
糖尿病［例（%）］	46（13.9）	30（15.2）	9（14.1）	7（10.3）	χ ²=0.997	0.608
肝硬化病因［例（%）］
乙型肝炎	262（79.4）	159（80.3）	51（79.7）	52（76.5）	χ ²=0.459	0.795
酒精性	48（14.5）	27（13.6）	9（14.1）	12（17.6）	χ ²=0.670	0.715
自身免疫性	6（1.8）	2（1.0）	2（3.1）	2（2.9）	χ ²=1.817	0.403
血吸虫性	13（3.9）	8（4.0）	3（4.7）	2（2.9）	χ ²=0.279	0.870
其他	29（8.8）	19（9.6）	4（6.3）	6（8.8）	χ ²=0.676	0.713
MAP（mmHg）	87.5±14.3	86.8±14.7	88.3±13.0	88.7±14.2	F=0.583	0.559
心率（次/min）	88.5±15.8	87.3±16.0	91±15.6	89.8±15.0	F=1.630	0.198
WBC（×10⁹/L）	6.6（4.7～9.8）	6.7（4.8～9.6）	6.7（4.9～9.7）	6.3（4.3～9.9）	χ ²=0.357	0.837
Hb（g/L）	106.2±26.7	106.0±28.0	108.2±23.8	104.4±25.6	F=0.338	0.713
PLT（×10⁹/L）	79（50～123）	79（50～120）	76（50～116）	85（50～148）	χ ²=1.645	0.439
Alb（g/L）	29.1±5.1	29.3±5.1	29.6±5.4	28.0±4.7	F=2.014	0.135
ALT（U/L）	89.0（32.0～271.0）	89.0（31.0～238.8）	93.4（43.3～342.8）	78.9（27.3～310.5）	χ ²=1.130	0.568
AST（U/L）	130.5（64.8～291.3）	131.5（58.8～263.0）	126.0（89.5～361.8）	132.5（65.5～339.3）	χ ²=1.236	0.539
TBil（μmol/L）	248.7±188.1	242.4±188.4	293.0±187.0	225.6±184.2	F=2.418	0.091
Na⁺（mmol/L）	134.4（130.0～138.0）	134.5（130.0～137.9）	134.2（129.6～138.0）	134.0（130.0～138.4）	χ ²=0.166	0.920
INR	1.9（1.4～2.4）	1.9（1.4～2.5）	1.9（1.5～2.3）	1.7（1.3～2.2）	χ ²=2.606	0.272
SCr（mg/dL）	1.3±0.9	1.2±0.6	0.9±0.5	1.8±1.5	F=19.718	<0.001
MELD评分（分）	22.6±8.9	22.6±8.5	21.8±7.3	23.5±11.2	F=0.616	0.541
Child-Pugh评分（分）	11.1±2.0	10.8±2.1	11.4±2.0^1）	11.6±1.8^1）	F=5.469	0.005
并发症［例（%）］
腹水	311（94.2）	186（93.9）	58（90.6）	67（98.5）	χ ²=3.880	0.144
EGVB	35（10.6）	24（12.1）	5（7.8）	6（8.8）	χ ²=1.234	0.540
SBP	119（36.1）	72（36.4）	24（37.5）	23（33.8）	χ ²=0.213	0.899
显性肝性脑病	96（29.1）	42（21.2）	27（42.2）^1）	27（39.7）^2）	χ ²=14.994	0.001
ACLF	205（62.1）	118（59.6）	49（76.6）^1）	38（55.9）^2）	χ ²=7.334	0.026
注：MAP，平均动脉压；EGVB，食管胃静脉曲张破裂出血；SBP，自发性细菌性腹膜炎。与AKI 1期比较，1） P<0.05；与AKI 2期比较，2） P<0.05。

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2.2 失代偿期肝硬化合并AKI 1期患者住院期间转归情况分析

入院后患者30天内的总病死率为50.0%（165/330），其中AKI 1期、2期和3期患者病死率分别为43.4%（86/198）、59.4%（38/64）和60.3%（41/68），且AKI 2期和3期的病死率差异无统计学意义（P=0.416），但均明显高于AKI 1期（P=0.026，P=0.016）。本研究未发现AKI 1期好转的影响因素（P值均>0.05）。AKI进展组和好转组的AST、TBil、INR、ACLF发生率比较均有统计学差异（P值均<0.05）（表2）。多因素Logistic回归分析发现，入院时存在ACLF是AKI 1期进展的独立危险因素（OR=2.571，95%CI：1.143～5.780，P=0.022）。

表 2 失代偿期肝硬化合并AKI 1期患者住院期间好转或进展基线资料

Table 2. Baseline data on improvement or progression during hospitalization in patients with decompensated cirrhosis and AKI stage 1

项目	好转情况			进展情况
项目	好转（n=75）	未好转（n=123）	P值	进展（n=38）	未进展（n=160）	P值
年龄（岁）	53.2±12.0	54.9±12.5	0.356	53.4±11.4	54.4±12.6	0.661
男性［例（%）］	57（76.0）	101（82.1）	0.299	32（84.2）	126（78.8）	0.451
糖尿病［例（%）］	7（9.3）	23（18.7）	0.075	8（21.1）	22（13.8）	0.259
肝硬化病因［例（%）］
乙型肝炎	61（81.3）	98（79.7）	0.776	33（86.8）	126（78.8）	0.260
酒精性	10（13.3）	17（13.8）	0.923	4（10.5）	23（14.4）	0.534
MAP（mmHg）	86.2±15.3	87.1±14.3	0.685	87.7±13.3	86.5±15.1	0.655
心率（次/min）	87.9±17.0	86.9±15.5	0.459	90.2±16.0	86.6±16.0	0.333
WBC（×10⁹/L）	7.5±4.1	7.9±4.6	0.576	7.9±3.4	7.7±4.6	0.216
Hb（g/L）	104.4±29.5	107.4±27.2	0.468	109.4±20.4	105.5±29.6	0.338
PLT（×10⁹/L）	84.2±44.0	91.0±62.6	0.361	98.6±53.7	86.8±56.9	0.317
Alb（g/L）	28.6±6.1	29.7±4.3	0.145	30.2±3.8	29.1±5.3	0.154
ALT（U/L）	68（31～237）	110（33～245）	0.285	148（69～393）	74（30～218）	0.053
AST（U/L）	119（62～232）	146（53～266）	0.583	211（92～304）	119（57～262）	0.032
TBil（μmol/L）	230.6±181.6	249.6±192.8	0.495	315.2±166.9	225.1±115.6	0.008
Na⁺（mmol/L）	133.7±6.2	134.1±5.3	0.491	134.2±4.7	133.9±5.9	0.690
INR	1.9（1.4～2.4）	1.8（1.4～2.5）	0.860	2.1（1.6～2.8）	1.8（1.4～2.4）	0.040
基线SCr>1.5 mg/L［例（%）］	17（22.7）	32（26）	0.596	5（13.2）	44（27.5）	0.066
Child-Pugh C级［例（%）］	58（77.3）	90（73.2）	0.513	31（81.6）	117（73.1）	0.281
Child-Pugh评分（分）	10.9±2.0	10.7±2.1	0.420	11.0±1.9	10.7±2.1	0.497
MELD评分（分）	22.7±7.7	22.5±9.0	0.870	23.9±8.5	22.2±8.5	0.204
并发症［例（%）］
腹水	72（96.0）	114（92.7）	0.343	35（92.1）	151（94.4）	0.598
EGVB	9（12.0）	15（12.2）	0.967	4（10.5）	20（12.5）	0.738
SBP	25（33.3）	47（38.2）	0.489	16（42.1）	56（35.0）	0.413
显性肝性脑病	17（22.7）	25（20.3）	0.696	8（21.1）	34（21.3）	0.979
ACLF	44（58.7）	74（60.2）	0.835	29（76.3）	89（55.6）	0.019

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2.3 失代偿期肝硬化合并AKI患者的生存预后模型的建立与验证

本研究共纳入训练组193例和验证组137例患者，对训练组进行单因素分析（表3）后将P<0.1的变量再进行多因素Cox分析发现，高WBC（OR=1.047，95%CI：1.011～1.085，P=0.010）、高INR（OR=1.735，95%CI：1.334～2.257，P<0.001）、入院时合并显性肝性脑病（OR=1.570，95%CI：1.022～2.413，P=0.039）及高AKI分期（P<0.05）是入院30天内死亡的独立风险因素。

表 3 训练组和验证组基线资料特征

Table 3. Baseline data characteristics of training group and validation group

项目	训练组（n=193）			验证组（n=137）
项目	死亡组（n=90）	生存组（n=103）	P值	死亡组（n=75）	生存组（n=62）	P值
年龄（岁）	53.9±13.1	52.7±12.9	0.541	53.8±10.0	54.4±13.4	0.761
男性［例（%）］	73（81.1）	75（72.8）	0.174	63（84.0）	59（80.6）	0.607
糖尿病［例（%）］	9（10.0）	10（9.7）	0.946	14（18.7）	13（21.0）	0.736
MAP（mmHg）	85.2±13.0	88.9±14.8	0.067	89.4±13.8	85.9±15.4	0.150
心率（次/min）	89.7±14.3	86.8±14.5	0.011	92.0±16.7	85.4±17.9	0.025
WBC（×10⁹/L）	7.9（5.3～11.2）	6.1（3.8～8.3）	0.003	7.5（5.2～10.0）	6.6（4.5～9.0）	0.219
Hb（g/L）	104.2±27.3	106.4±25.9	0.568	112.1±26.0	101.9±27.5	0.027
PLT（×10⁹/L）	66（47～122）	79（48～119）	0.522	91（62～136）	76（51～117）	0.199
Alb（g/L）	28.0±4.7	29.4±5.6	0.143	29.4±4.3	29.7±5.4	0.657
ALT（U/L）	105（52～287）	89（28～265）	0.121	187（54～473）	34（20～127）	<0.001
AST（U/L）	160（90～368）	122（62～260）	0.046	166（99～471）	66（37～159）	<0.001
TBil（μmol/L）	262.3±182.2	245.5±191.0	0.536	334.0（151.2～417.9）	87.6（19.5～298.2）	<0.001
Na⁺（mmol/L）	131.7±5.8	133.7±5.9	0.039	134.2±5.4	136.4±4.9	0.014
INR	1.9（1.5～2.8）	1.7（1.4～2.2）	<0.001	2.1（1.7～2.6）	1.5（1.3～2.0）	<0.001
基线SCr>1.5 mg/L［例（%）］	29（32.2）	27（26.2）	0.359	12（16.0）	11（17.7）	0.786
Child-Pugh评分（分）	12.1±1.7	11.2±1.8	<0.001	10.9±1.7	9.5±2.2	<0.001
MELD评分（分）	24.9±9.5	21.9±7.7	0.015	24.6±8.7	18.0±8.5	<0.001
并发症［例（%）］
腹水	86（95.6）	97（94.2）	0.666	70（93.3）	58（93.5）	0.960
EGVB	6（6.7）	5（4.9）	0.588	12（16.0）	12（19.4）	0.607
SBP	25（27.8）	23（22.3）	0.382	48（64.0）	23（37.1）	0.002
显性肝性脑病	46（51.1）	32（31.1）	0.005	15（20.0）	3（4.8）	0.009
ACLF	61（67.8）	62（60.2）	0.274	59（78.7）	23（37.1）	<0.001
AKI分期［例（%）］
1期	39（43.3）	60（58.3）	0.039	47（62.7）	52（83.9）	0.006
2期	19（21.1）	19（18.4）	0.642	19（25.3）	7（11.3）	0.037
3期	32（35.6）	24（23.3）	0.061	9（12.0）	3（4.8）	0.140

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基于多因素Cox回归分析得到的4个独立风险因素（WBC、INR、入院时肝性脑病、AKI分期）建立列线图（图2）。根据回归系数将分数分配给每个预测指标，对于每位患者，将累计总分与相对应预测概率进行比较，以评估肝硬化并AKI患者入院后30天内的死亡风险。

图 2 失代偿期肝硬化并发AKI患者入院后30天死亡预测列线图模型

Figure 2. A 30-day mortality prediction model for patients with decompensated cirrhosis complicated with AKI after admission

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在训练组和验证组中，列线图的AUC分别为0.702和0.767。训练组中，列线图的AUC显著高于MELD评分的AUC（P=0.033），而与Child-Pugh评分差异无统计学意义；列线图C指数为0.680，高于Child-Pugh评分（0.621）和MELD评分（0.605）。验证组中，列线图的AUC显著高于Child-Pugh评分（P=0.044），而与MELD评分比较差异无统计学意义；列线图C指数为0.683，高于Child-Pugh评分（0.626）和MELD评分（0.627）（表4）。

表 4 训练组和验证组不同预测模型的预测准确性比较

Table 4. Comparison of prediction accuracy of different prediction models between the training group and the verification group

项目	Cut-off	敏感度（%）	特异度（%）	约登指数	AUC	95%CI
训练组
列线图	0.358	75.56	60.19	0.358	0.702	0.632～0.765
Child-Pugh评分	0.243	46.67	77.67	0.243	0.650	0.578～0.717
MELD评分	0.252	55.33	71.84	0.252	0.616^1）	0.543～0.685
验证组
列线图	0.439	90.67	53.23	0.439	0.767	0.687～0.835
Child-Pugh评分	0.294	82.67	46.77	0.294	0.674^1）	0.589～0.752
MELD评分	0.377	58.67	79.03	0.377	0.704	0.620～0.779
注：与列线图比较，P<0.05

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3. 讨论

本研究探讨了影响失代偿期肝硬化合并AKI患者AKI分期的相关因素，并建立一个评估患者入院后30天内死亡风险的列线图预测模型。结果发现，患者入院时存在ACLF是AKI进展的危险因素，入院时高WBC、高INR、合并显性肝性脑病及AKI 3期是入院30天内死亡的独立风险因素，并基于此建立了列线图预测模型。对于早期识别高危失代偿期肝硬化合并AKI患者，并进行必要的早期干预改善患者预后具有重要参考价值。

AKI是失代偿期肝硬化患者中常见且严重的并发症。本研究的住院患者中有16.5%的失代偿期肝硬化患者发生AKI，略低于既往研究报道^［3-4］。造成此种差异可能原因为各研究纳入的人群不同。在本研究队列中，乙型肝炎为肝硬化的主要病因（占79.4%），相比于欧美国家，失代偿期肝硬化合并AKI的主要病因为酒精性肝硬化^［17］，且有着更高的AKI发生率（22%）。在Arora等^［18］研究中酒精性肝硬化的比例为59.4%，提出酒精与较高的AKI发生率（40.6%）可能存在关联。有研究^［19］发现，酒精性肝炎与全身炎症综合征相关，考虑剧烈的炎症会改变肾脏的血流动力学，从而导致肾损伤。

AKI的发生发展常提示失代偿期肝硬化患者的预后不良。有研究^［20］发现，失代偿期肝硬化合并AKI患者30天病死率远高于无AKI患者（43.9% vs 8.5%）。笔者团队前期研究^［21］结果显示，失代偿期肝硬化并AKI患者30天病死率为46.4%，与本研究结果相近（50%），但均较既往研究数据稍高，这可能与本研究中所纳入患者的Child-Pugh C级和ACLF占比高有关。本研究还发现，随着失代偿期肝硬化患者AKI分期的进展，其30天病死率也明显升高，AKI分期出现好转的患者，其30天内存活率要显著高于分期进展的患者，预示着AKI分期越高其死亡风险越高，与Schacher等^［22］和Belcher等^［6］得出的研究结果相符。Duah等^［23］的研究指出，ALP、INR、MELD-Na、血清钠和血尿素氮是AKI发生的独立预测因子。同时近年有前瞻性研究^{［7，24-25］}发现，SCr≥1.5 mg/dL（133 μmol/L）是AKI进展至较高分期的预测因子，且AKI 1b期患者更需要进入重症监护病房及肾脏替代治疗。在本研究中，AKI 1期组进展的比例高于AKI 2期患者（19.2% vs 10.9%），这可能是因为AKI 1期患者有较高的SCr≥1.5 mg/dL的比例（40.8%）。同时本研究发现入院时存在ACLF是AKI 1期进展的独立危险因素。在关于ACLF的亚太共识^［13］中已提出大多数ACLF患者在前2周内出现新的AKI发生率为11%，而且基于AARC（APASL-ACLF Research Consortium）数据库的一项大型队列研究^［26］创建的PIRO（Predisposition，Injury， Response， Organ failure）预测模型描述了ACLF患者肾功能不全的病理生理机制，并指出ACLF患者高血清尿素氮和肌酐、高钾血症及高胆红素血症是AKI发展的重要预测因子，ACLF患者使用肾毒性药物增加肾损伤的风险，ACLF患者肾脏对全身炎症的易感性增加或耐受性降低，以及AKI与ACLF患者的循环衰竭密切相关。有些研究^{［20， 27］}也指出高Child-Pugh评分与失代偿期肝硬化合并AKI患者30天内死亡独立相关，且合并有ACLF的AKI患者的病死率更高。因此，失代偿期肝硬化合并AKI的高死亡风险应引起临床医生重视，且分期越高死亡风险越大，临床上应积极干预，改善患者预后。

Child-Pugh评分是临床上被普遍使用的评估肝功能的方法。多项研究^［27-29］已证实，肾脏疾病的发病率随着肝硬化严重程度的增加而增加，且失代偿期肝硬化合并AKI患者的病死率与Child-Pugh分级呈正相关，其中B级和C级是死亡的独立危险因素，且本研究发现Child-Pugh C级与失代偿期肝硬化合并AKI患者30天内死亡独立相关。然而，Child-Pugh评分对疾病严重程度的评分范围狭窄（5～15分），包含腹水这个主观指标，且部分患者在治疗过程中输白蛋白、利尿剂可能会对腹水、白蛋白评分造成影响。因此其对肝硬化合并AKI患者生存的预测价值存在一定局限性。

MELD评分也是评估终末期肝病严重程度的常用评分系统，对失代偿期肝硬化合并AKI患者预后有良好的预测价值^［30-32］。本研究也发现死亡组中的MELD评分明显高于生存组。但失代偿期肝硬化患者常伴有严重的肌肉萎缩、肌酸到肌酐的肝转化减少及胆红素的升高，因此可能造成测量的SCr绝对值低于实际值，从而影响MELD评分对肝肾功能评估的准确性，且MELD评分也缺乏涵盖失代偿期肝硬化并发症的相关指标，不能全面反应肝硬化病情的严重程度^［8］。鉴于在肝硬化患者中使用SCr评估肾功能存在缺陷，因此对于如何提高MELD评分对AKI患者预后的预测价值值得进一步探索。

本研究的列线图模型包括常规实验室参数（WBC、INR）和肝硬化并发症（肝性脑病、AKI分期），弥补了MELD评分中缺乏肝硬化并发症评估的缺点，并添加了感染指标（WBC）和AKI分期。AKI分期不仅基于SCr的绝对值，更重要的是基于SCr短期内的变化。虽然该模型并未对AKI病因加以区分，但在预测肝硬化合并AKI患者入院30天内死亡方面依然表现良好，获得了AUC（在训练组和验证组均大于0.7）和校准曲线结果的支持。在训练组中，列线图的AUC显著高于MELD评分，而与Child-Pugh评分无统计学差异。在验证组中，列线图的AUC显著高于Child-Pugh评分，而与MELD评分无统计学差异。出现此种结果考虑为在基线资料中，训练组采用的是连续性数据，而为保证相对均一地纳入不同年份住院患者进入验证组，采用的是随机抽样的方法，因此造成验证组和训练组患者病情严重程度有所不同，从而出现上述差异。但进一步分析发现，训练组和验证组列线图的C指数均要高于Child-Pugh评分和MELD评分。因此，列线图对于失代偿期肝硬化合并AKI患者入院后30天内死亡的预测能力均不劣于Child-Pugh评分和MELD评分。综合考虑，临床上可以优先采用该列线图模型预测失代偿期肝硬化合并AKI患者的短期预后。

本研究虽然为回顾性研究，但入选人群涵盖了近6年本院消化科和感染科患者，样本具有可代表性。其次，本研究采用目前最权威的ICA-AKI诊断标准对患者进行AKI定义及分期，分析影响AKI转归及预后的因素。最后，本研究采用连续性数据及随机抽样数据，根据训练组Cox回归结果建立列线图预测模型，并验证了其预测价值，能为临床辅助判断失代偿期肝硬化患者预后提供一定的参考价值。但列线图是根据本院单一机构获得的数据建立的，因此需多中心研究数据进一步验证。

总之，本研究表明，在失代偿期肝硬化患者中AKI与不良结局相关；伴随着AKI分期的进展，患者的死亡风险明显增加。因此针对失代偿期肝硬化合并AKI患者，需要动态监测肾功能的变化，积极筛查潜在的相关危险因素，并及早治疗，防止病情进展。

图 1 纳入研究患者筛选过程

Figure 1. Screening process included in the study patients

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图 2 失代偿期肝硬化并发AKI患者入院后30天死亡预测列线图模型

Figure 2. A 30-day mortality prediction model for patients with decompensated cirrhosis complicated with AKI after admission

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表 1 失代偿期肝硬化合并AKI不同分期患者入院后的基线特征

Table 1. Baseline characteristics of patients with decompensated cirrhosis and AKI at different stages after admission

项目	总计（n=330）	AKI 1期（n=198）	AKI 2期（n=64）	AKI 3期（n=68）	统计值	P值
年龄（岁）	53.6±12.4	54.2±12.3	52.7±11.6	52.6±13.6	F=0.625	0.536
男性［例（%）］	261（79.1）	158（79.8）	51（79.7）	52（76.5）	χ ²=0.358	0.837
糖尿病［例（%）］	46（13.9）	30（15.2）	9（14.1）	7（10.3）	χ ²=0.997	0.608
肝硬化病因［例（%）］
乙型肝炎	262（79.4）	159（80.3）	51（79.7）	52（76.5）	χ ²=0.459	0.795
酒精性	48（14.5）	27（13.6）	9（14.1）	12（17.6）	χ ²=0.670	0.715
自身免疫性	6（1.8）	2（1.0）	2（3.1）	2（2.9）	χ ²=1.817	0.403
血吸虫性	13（3.9）	8（4.0）	3（4.7）	2（2.9）	χ ²=0.279	0.870
其他	29（8.8）	19（9.6）	4（6.3）	6（8.8）	χ ²=0.676	0.713
MAP（mmHg）	87.5±14.3	86.8±14.7	88.3±13.0	88.7±14.2	F=0.583	0.559
心率（次/min）	88.5±15.8	87.3±16.0	91±15.6	89.8±15.0	F=1.630	0.198
WBC（×10⁹/L）	6.6（4.7～9.8）	6.7（4.8～9.6）	6.7（4.9～9.7）	6.3（4.3～9.9）	χ ²=0.357	0.837
Hb（g/L）	106.2±26.7	106.0±28.0	108.2±23.8	104.4±25.6	F=0.338	0.713
PLT（×10⁹/L）	79（50～123）	79（50～120）	76（50～116）	85（50～148）	χ ²=1.645	0.439
Alb（g/L）	29.1±5.1	29.3±5.1	29.6±5.4	28.0±4.7	F=2.014	0.135
ALT（U/L）	89.0（32.0～271.0）	89.0（31.0～238.8）	93.4（43.3～342.8）	78.9（27.3～310.5）	χ ²=1.130	0.568
AST（U/L）	130.5（64.8～291.3）	131.5（58.8～263.0）	126.0（89.5～361.8）	132.5（65.5～339.3）	χ ²=1.236	0.539
TBil（μmol/L）	248.7±188.1	242.4±188.4	293.0±187.0	225.6±184.2	F=2.418	0.091
Na⁺（mmol/L）	134.4（130.0～138.0）	134.5（130.0～137.9）	134.2（129.6～138.0）	134.0（130.0～138.4）	χ ²=0.166	0.920
INR	1.9（1.4～2.4）	1.9（1.4～2.5）	1.9（1.5～2.3）	1.7（1.3～2.2）	χ ²=2.606	0.272
SCr（mg/dL）	1.3±0.9	1.2±0.6	0.9±0.5	1.8±1.5	F=19.718	<0.001
MELD评分（分）	22.6±8.9	22.6±8.5	21.8±7.3	23.5±11.2	F=0.616	0.541
Child-Pugh评分（分）	11.1±2.0	10.8±2.1	11.4±2.0^1）	11.6±1.8^1）	F=5.469	0.005
并发症［例（%）］
腹水	311（94.2）	186（93.9）	58（90.6）	67（98.5）	χ ²=3.880	0.144
EGVB	35（10.6）	24（12.1）	5（7.8）	6（8.8）	χ ²=1.234	0.540
SBP	119（36.1）	72（36.4）	24（37.5）	23（33.8）	χ ²=0.213	0.899
显性肝性脑病	96（29.1）	42（21.2）	27（42.2）^1）	27（39.7）^2）	χ ²=14.994	0.001
ACLF	205（62.1）	118（59.6）	49（76.6）^1）	38（55.9）^2）	χ ²=7.334	0.026
注：MAP，平均动脉压；EGVB，食管胃静脉曲张破裂出血；SBP，自发性细菌性腹膜炎。与AKI 1期比较，1） P<0.05；与AKI 2期比较，2） P<0.05。

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表 2 失代偿期肝硬化合并AKI 1期患者住院期间好转或进展基线资料

Table 2. Baseline data on improvement or progression during hospitalization in patients with decompensated cirrhosis and AKI stage 1

项目	好转情况			进展情况
项目	好转（n=75）	未好转（n=123）	P值	进展（n=38）	未进展（n=160）	P值
年龄（岁）	53.2±12.0	54.9±12.5	0.356	53.4±11.4	54.4±12.6	0.661
男性［例（%）］	57（76.0）	101（82.1）	0.299	32（84.2）	126（78.8）	0.451
糖尿病［例（%）］	7（9.3）	23（18.7）	0.075	8（21.1）	22（13.8）	0.259
肝硬化病因［例（%）］
乙型肝炎	61（81.3）	98（79.7）	0.776	33（86.8）	126（78.8）	0.260
酒精性	10（13.3）	17（13.8）	0.923	4（10.5）	23（14.4）	0.534
MAP（mmHg）	86.2±15.3	87.1±14.3	0.685	87.7±13.3	86.5±15.1	0.655
心率（次/min）	87.9±17.0	86.9±15.5	0.459	90.2±16.0	86.6±16.0	0.333
WBC（×10⁹/L）	7.5±4.1	7.9±4.6	0.576	7.9±3.4	7.7±4.6	0.216
Hb（g/L）	104.4±29.5	107.4±27.2	0.468	109.4±20.4	105.5±29.6	0.338
PLT（×10⁹/L）	84.2±44.0	91.0±62.6	0.361	98.6±53.7	86.8±56.9	0.317
Alb（g/L）	28.6±6.1	29.7±4.3	0.145	30.2±3.8	29.1±5.3	0.154
ALT（U/L）	68（31～237）	110（33～245）	0.285	148（69～393）	74（30～218）	0.053
AST（U/L）	119（62～232）	146（53～266）	0.583	211（92～304）	119（57～262）	0.032
TBil（μmol/L）	230.6±181.6	249.6±192.8	0.495	315.2±166.9	225.1±115.6	0.008
Na⁺（mmol/L）	133.7±6.2	134.1±5.3	0.491	134.2±4.7	133.9±5.9	0.690
INR	1.9（1.4～2.4）	1.8（1.4～2.5）	0.860	2.1（1.6～2.8）	1.8（1.4～2.4）	0.040
基线SCr>1.5 mg/L［例（%）］	17（22.7）	32（26）	0.596	5（13.2）	44（27.5）	0.066
Child-Pugh C级［例（%）］	58（77.3）	90（73.2）	0.513	31（81.6）	117（73.1）	0.281
Child-Pugh评分（分）	10.9±2.0	10.7±2.1	0.420	11.0±1.9	10.7±2.1	0.497
MELD评分（分）	22.7±7.7	22.5±9.0	0.870	23.9±8.5	22.2±8.5	0.204
并发症［例（%）］
腹水	72（96.0）	114（92.7）	0.343	35（92.1）	151（94.4）	0.598
EGVB	9（12.0）	15（12.2）	0.967	4（10.5）	20（12.5）	0.738
SBP	25（33.3）	47（38.2）	0.489	16（42.1）	56（35.0）	0.413
显性肝性脑病	17（22.7）	25（20.3）	0.696	8（21.1）	34（21.3）	0.979
ACLF	44（58.7）	74（60.2）	0.835	29（76.3）	89（55.6）	0.019

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表 3 训练组和验证组基线资料特征

Table 3. Baseline data characteristics of training group and validation group

项目	训练组（n=193）			验证组（n=137）
项目	死亡组（n=90）	生存组（n=103）	P值	死亡组（n=75）	生存组（n=62）	P值
年龄（岁）	53.9±13.1	52.7±12.9	0.541	53.8±10.0	54.4±13.4	0.761
男性［例（%）］	73（81.1）	75（72.8）	0.174	63（84.0）	59（80.6）	0.607
糖尿病［例（%）］	9（10.0）	10（9.7）	0.946	14（18.7）	13（21.0）	0.736
MAP（mmHg）	85.2±13.0	88.9±14.8	0.067	89.4±13.8	85.9±15.4	0.150
心率（次/min）	89.7±14.3	86.8±14.5	0.011	92.0±16.7	85.4±17.9	0.025
WBC（×10⁹/L）	7.9（5.3～11.2）	6.1（3.8～8.3）	0.003	7.5（5.2～10.0）	6.6（4.5～9.0）	0.219
Hb（g/L）	104.2±27.3	106.4±25.9	0.568	112.1±26.0	101.9±27.5	0.027
PLT（×10⁹/L）	66（47～122）	79（48～119）	0.522	91（62～136）	76（51～117）	0.199
Alb（g/L）	28.0±4.7	29.4±5.6	0.143	29.4±4.3	29.7±5.4	0.657
ALT（U/L）	105（52～287）	89（28～265）	0.121	187（54～473）	34（20～127）	<0.001
AST（U/L）	160（90～368）	122（62～260）	0.046	166（99～471）	66（37～159）	<0.001
TBil（μmol/L）	262.3±182.2	245.5±191.0	0.536	334.0（151.2～417.9）	87.6（19.5～298.2）	<0.001
Na⁺（mmol/L）	131.7±5.8	133.7±5.9	0.039	134.2±5.4	136.4±4.9	0.014
INR	1.9（1.5～2.8）	1.7（1.4～2.2）	<0.001	2.1（1.7～2.6）	1.5（1.3～2.0）	<0.001
基线SCr>1.5 mg/L［例（%）］	29（32.2）	27（26.2）	0.359	12（16.0）	11（17.7）	0.786
Child-Pugh评分（分）	12.1±1.7	11.2±1.8	<0.001	10.9±1.7	9.5±2.2	<0.001
MELD评分（分）	24.9±9.5	21.9±7.7	0.015	24.6±8.7	18.0±8.5	<0.001
并发症［例（%）］
腹水	86（95.6）	97（94.2）	0.666	70（93.3）	58（93.5）	0.960
EGVB	6（6.7）	5（4.9）	0.588	12（16.0）	12（19.4）	0.607
SBP	25（27.8）	23（22.3）	0.382	48（64.0）	23（37.1）	0.002
显性肝性脑病	46（51.1）	32（31.1）	0.005	15（20.0）	3（4.8）	0.009
ACLF	61（67.8）	62（60.2）	0.274	59（78.7）	23（37.1）	<0.001
AKI分期［例（%）］
1期	39（43.3）	60（58.3）	0.039	47（62.7）	52（83.9）	0.006
2期	19（21.1）	19（18.4）	0.642	19（25.3）	7（11.3）	0.037
3期	32（35.6）	24（23.3）	0.061	9（12.0）	3（4.8）	0.140

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表 4 训练组和验证组不同预测模型的预测准确性比较

Table 4. Comparison of prediction accuracy of different prediction models between the training group and the verification group

项目	Cut-off	敏感度（%）	特异度（%）	约登指数	AUC	95%CI
训练组
列线图	0.358	75.56	60.19	0.358	0.702	0.632～0.765
Child-Pugh评分	0.243	46.67	77.67	0.243	0.650	0.578～0.717
MELD评分	0.252	55.33	71.84	0.252	0.616^1）	0.543～0.685
验证组
列线图	0.439	90.67	53.23	0.439	0.767	0.687～0.835
Child-Pugh评分	0.294	82.67	46.77	0.294	0.674^1）	0.589～0.752
MELD评分	0.377	58.67	79.03	0.377	0.704	0.620～0.779
注：与列线图比较，P<0.05

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参考文献(32)

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1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 观察指标
1.3 统计学方法
2. 结果
2.1 一般资料
2.2 失代偿期肝硬化合并AKI 1期患者住院期间转归情况分析
2.3 失代偿期肝硬化合并AKI患者的生存预后模型的建立与验证
3. 讨论

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失代偿期肝硬化合并急性肾损伤患者入院后30天内死亡的危险因素及列线图预测模型构建

DOI: 10.12449/JCH241115

通信作者:
汪安江， waj1103@163.com （ORCID： 0000-0001-6670-6645）

计量

Risk factors for death within 30 days after admission in patients with decompensated liver cirrhosis and acute kidney injury and construction of a nomogram model

Corresponding author: WANG Anjiang， waj1103@163.com （ORCID： 0000-0001-6670-6645）

1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 观察指标

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 一般资料

2.2 失代偿期肝硬化合并AKI 1期患者住院期间转归情况分析

2.3 失代偿期肝硬化合并AKI患者的生存预后模型的建立与验证

3. 讨论

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目录

1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 观察指标

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 一般资料

2.2 失代偿期肝硬化合并AKI 1期患者住院期间转归情况分析

2.3 失代偿期肝硬化合并AKI患者的生存预后模型的建立与验证

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失代偿期肝硬化合并急性肾损伤患者入院后30天内死亡的危险因素及列线图预测模型构建

DOI: 10.12449/JCH241115

通信作者: 汪安江， waj1103@163.com （ORCID： 0000-0001-6670-6645）

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Risk factors for death within 30 days after admission in patients with decompensated liver cirrhosis and acute kidney injury and construction of a nomogram model

Corresponding author: WANG Anjiang， waj1103@163.com （ORCID： 0000-0001-6670-6645）

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1.2 观察指标

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2. 结果

2.1 一般资料

2.2 失代偿期肝硬化合并AKI 1期患者住院期间转归情况分析

2.3 失代偿期肝硬化合并AKI患者的生存预后模型的建立与验证

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1. 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 观察指标

1.3 统计学方法

2. 结果

2.1 一般资料

2.2 失代偿期肝硬化合并AKI 1期患者住院期间转归情况分析

2.3 失代偿期肝硬化合并AKI患者的生存预后模型的建立与验证

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